Patente nacional por "Compuestos para el tratamiento del carcinoma hepatocelular"

Reivindicaciones:
+ ES-2891182_A11.-Un compuesto de fórmula (I) Fórmula (I) donde R1 es H, OH o alcoxi; R2 es H o CH3; R4 es H o CH3; R3 es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterocicloalquilo; O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para la prevención, mejora, alivio o tratamiento del carcinoma hepatocelular en un individuo. 2.-El compuesto para su uso según la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (I) es el pladienolide B, de fórmula (II) : Fórmula (II) 3.- El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde el individuo tiene un carcinoma hepatocelular resistente al tratamiento con un agente antiangiogénico. 4 se selecciona de entre: Axitinib, Bevacizumab, Cabozantinib, Everolimus, Lenalidomide, Lenvatinib mesylate, Pazopanib, Ramucirumab, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Thalidomide, Vandetanib, Ziv-aflibercept, o cualquiera de sus combinaciones. 5.- El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 2-4, donde el agente antiangiogénico es Sofarenib. 6.- Una composición que comprende el compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que es una composición farmacéutica. 7.- La composición según la reivindicación 6, que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. 8.- La composición según cualquiera de las reivindicaciones 6-7, que además comprende otro principio activo. 9.- Una preparación combinada que comprende: a) un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, y b) un agente antiangiogénico. 10.- La preparación combinada según la reivindicación anterior para la prevención, mejora, alivio o tratamiento del carcinoma hepatocelular en un individuo. 11.- La preparación combinada para su uso según la reivindicación anterior, donde el carcinoma hepatocelular resistente al tratamiento con un agente antiangiogénico. 12.- La preparación combinada para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 10-11, donde el agente antiangiogénico se selecciona de entre: Axitinib, Bevacizumab, Cabozantinib, Everolimus, Lenalidomide, Lenvatinib mesylate, Pazopanib, Ramucirumab, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Thalidomide, Vandetanib, Ziv-afliberceptm, o cualquiera de sus combinaciones. 13.- Un método para la recolección de datos útiles en el diagnóstico y/o pronóstico del carcinoma hepatocelular, que comprende: a) determinar la expresión de SF3B1 en una muestra extraída de un mamífero, b) comparar los valores de la expresión de SF3B1 obtenidos en a) con los valores estándar en mamíferos sanos o enfermos. el tratamiento del carcinoma hepatocelular, que comprende: a) determinar la actividad de SF3B1 a una concentración establecida del compuesto a analizar o en ausencia de dicho compuesto, b) determinar la actividad de SF3B1 a una concentración del compuesto a analizar diferente de la de a) . 15.- Un método para la recolección de datos útiles en el diagnóstico y/o pronóstico del carcinoma hepatocelular, que comprende: a) determinar la expresión de SF3B1 en una muestra extraída de un mamífero, b) comparar los valores de la expresión de SF3B1 obtenidos en a) con los valores estándar en mamíferos sanos o enfermos. 16.- El método según cualquiera de las reivindicaciones 13-15, donde el carcinoma hepatocelular resistente al tratamiento con un agente antiangiogénico. 17. método según la reivindicación anterior, donde el agente antiangiogénico se selecciona de entre: Axitinib, Bevacizumab, Cabozantinib, Everolimus, Lenalidomide, Lenvatinib mesylate, Pazopanib, Ramucirumab, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Thalidomide, Vandetanib, Zivafliberceptm, o cualquiera de sus combinaciones. 18.- El método según cualquiera de las reivindicaciones 16-17, donde el agente antiangiogénico es el Sorafenib.

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+ ES-2891182_A1 Compuestos para el tratamiento del carcinoma hepatocelular La presente invención se encuentra dentro del campo de la medicina, y se refiere a compuestos para el tratamiento del carcinoma hepatocelular. También se proporcionan composiciones de estos compuestos y preparaciones combinadas, junto con otros principios activos. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El cáncer de hígado representa una patología heterogénea que abarca diversos tipos de cáncer de diferentes orígenes, representando el cuarto tipo de cáncer más común en todo el mundo. El carcinoma hepatocelular (CHC) es el tumor primario de hígado más frecuente (75%) y es la causa de muerte más común en pacientes con enfermedad hepática crónica. Es el sexto tipo de cáncer más prevalente y la segunda causa de muerte asociada a cáncer debido a su elevada tasa de progresión tumoral y metástasis. De hecho, el CHC se suele producir en el contexto de la cirrosis hepática en la gran mayoría de los pacientes, y cualquier etiología de la enfermedad hepática, incluido el consumo de alcohol, la hepatitis viral crónica y la esteatohepatitis no alcohólica puede aumentar el riesgo de CHC. A pesar de las estrategias de detección de rutina con ultrasonido hepático cada 6 meses, la mayoría de los pacientes con CHC se diagnostican actualmente en etapas avanzadas, en las que las terapias sistémicas disponibles o emergentes (principalmente inhibidores multiquinasa, antiangiogénicos e inhibidores de puntos de control del ciclo) aún tienen un impacto limitado en la supervivencia general. Por lo tanto, una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes al desarrollo y progresión del CHC se considera necesario para identificar nuevas dianas de diagnóstico, pronóstico y terapéuticas. El tratamiento, según el estadio de la enfermedad, desde estadios más tempranos a avanzados, son: resección quirúrgica o el trasplante de hígado, quimioembolización o radioembolización, y tratamientos con inhibidores angiogénicos cómo el sorafenib, el regorafenib, o el sunitinib. La eficacia de estos tratamientos, sobretodo en estadios más avanzados es pobre, lo cual, unido a un aumento de su incidencia, aparición de resistencia al fármaco, y a la falta de marcadores de diagnóstico, hace necesario la búsqueda de nuevos elementos moleculares para el tratamiento de este tipo de cáncer. DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1. SF3B1 se sobreexpresa en CHC y se correlaciona con la expresión de variantes de empalme oncogénico. (A) Nivel de expresión de SF3B1 en dos cohortes retrospectivas de pacientes con CHC [Cohorte-1: muestras de FFPE (n = 154) y Cohorte-2: tejidos congelados (n e SF3B1 en muestras de CHC e hígados normales de la cohorte TCGA. Los datos representan log2 del Fold Change. (C) Correlaciones entre la expresión de SF3B1 y las variantes de empalme oncogénico en muestras de CHC de ambas cohortes retrospectivas. (D) Valoración a nivel de inmunohistoquímica de SF3B1 en NTAT y muestras tumorales (n = 16 pacientes de la Cohorte-1) . Se representan imágenes representativas (objetivo X20) . Los asteriscos (* p <0, 05; ** p <0, 01; *** p <0, 001) indican diferencias estadísticamente significativas. NTAT significa tejido adyacente no tumoral Figura 2. La expresión de SF3B1 está asociada a la agresividad clínica y la baja supervivencia de los pacientes con CHC. (A) Correlaciones y asociaciones de la expresión de SF3B1 con parámetros de agresividad en pacientes con CHC de la Cohorte-2. (B) Supervivencia general de pacientes de la Cohorte-1, Cohorte-2 y TCGA categorizados por los niveles de expresión de ARNm de SF3B1 (grupo alto = 25% de pacientes con mayor expresión frente a grupo con baja expresión= resto de pacientes) determinado por el método long-Rank-p-value. Los asteriscos (* p <0, 05; ** p <0, 01; **** p <0, 0001) indican diferencias estadísticamente significativas. HR significa cociente de riesgo. Figura 3. El silenciamiento de SF3B1 disminuye las características de agresividad de las líneas celulares de CHC. Validación del silenciamiento de SF3B1 mediado por siRNA a niveles de ARNm (A) y proteína (B) en líneas celulares de CHC. (C) Proliferación de células silenciadas con siSF3B1 en comparación con células silenciadas con Scramble. (D) Migración de células silenciadas con siSF3B1 en comparación con células silenciadas con Scramble. (E) Imágenes representativas de la migración celular después de 24 h. Los datos se presentan como media ± Error estándar de la Media de n = 3-5 experimentos independientes. Los asteriscos (* p <0, 05; ** p <0, 01; *** p <0, 001; **** p <0, 0001) indican diferencias estadísticamente significativas. Figura 4. El bloqueo farmacológico de SF3B1 por pladienolide-B disminuye las características de agresividad de las líneas celulares de CHC. (A) Proliferación de células THLE-2, HepG2, Hep3b y SNU-387 tratadas con pladienolide B (estudio de dosis respuesta) en comparación con las células tratadas con vehículo. (B) Migración celular de células tratadas con pladienolide B (10 nM) en comparación con células tratadas con vehículo. (C) Imágenes representativas de la migración celular después de las 18h. (D) Tamaño medio de tumorosfera de las células tratadas con pladienolide B (10 nM) en comparación con las células tratadas con vehículo. (E) Imágenes representativas de tumorosferas formadas después de 10 días. (F) Número de colonias formadas en células tratadas con pladienolide B (10 nM) en comparación con las células tratadas con vehículo. (G) Imágenes representativas de colonias formadas después de 10 días. (H) Tasa de apoptosis de las células tratadas con pladienolide B (10 nM) en comparación con las células tratadas con vehículo. (I) Imágenes representativas de núcleos teñidos después de 24 h. (J) Tasa on pladienolide-B, sorafenib o su combinación en comparación con las células tratadas con vehículo. Los datos se presentan como media ± Error estándar de la Media de n = 3-5 experimentos independientes. Los asteriscos (* p <0, 05; ** p <0, 01; *** p <0, 001; **** p <0, 0001) indican diferencias estadísticamente significativas. Figura 5. El bloqueo farmacológico de SF3B1 por pladienolide-B disminuye el crecimiento de células CHC in vivo. (A) Diagrama que muestra el diseño experimental in vivo. En la tercera semana después del injerto, los ratones fueron tratados con vehículo, pladienolide-B, sorafenib o su combinación (n = 4 ratones / tratamiento; n = 8 tumores / tratamiento. (B) La tasa de crecimiento de tumores se estimó durante 9 días después del tratamiento. Se presentan imágenes representativas de los tumores de control y tratados. (C) Nivel de necrosis en los tumores xenoinjertos. Se representan imágenes representativas de los tumores de control y tratados. Los asteriscos (* p <0, 05; ** p <0, 01) indican diferencias estadísticamente significativas Figura 6. El silenciamiento / bloqueo de SF3B1 modula los niveles de expresión de genes clave asociados a tumores y variantes de empalme oncogénico. Niveles de expresión de genes clave asociados a tumores (A) o variantes de empalme oncogénico (B) en células Hep3b tratadas con siSF3B1 (panel izquierdo) , células Hep3b tratadas con pladienolide B (panel central) y tumores xenotransplantados con Hep3b tratado con pladienolide B (panel derecho) en comparación con las condiciones tratadas con control (codificación o vehículo) . Los datos se presentan como media ± Error estándar de la Media de n = 3-5 experimentos independientes. Los asteriscos (* p <0, 05; ** p <0, 01; *** p <0, 001; **** p <0, 0001) indican diferencias estadísticamente significativas. Figura 1 Complementaria. Expresión de SF3B1 en diferentes cohortes in silico. Expresión de SF3B1 en tejido normal en comparación con tejido tumoral, cuya diferencia es significativa (p> 0.005) . Gráficos extraídos de la base de datos Oncomine. Figura 2 Complementaria. Niveles de expresión de SF3B1 en 3 líneas celulares de CHC y THLE-2. Expresión de SF3B1 En las tres líneas de CHC (n = 4) y la línea celular normal de hígado THLE-2, se diferenciaron entre ellas por la agresividad. Los datos se expresan en porcentajes con respecto al Control (100%) . Los datos muestran la media ± Error estándar de la Media. Los asteriscos (* p <0.05; ** p <0.005; *** p <0.001; **** p <0.0001) indican que existen diferencias estadísticamente significativas. Figura 3 Complementaria. Expresión de las variantes de empalme (KLF1sv1, CCDC50-2, BCL-XL) en la cohorte 1 y la cohorte 2. Figura 4 Complementaria. Correlación entre la expresión de SF3B1 y el número de nódulos en la cohorte 1. Correlación de SF3B1 en tejido tumoral de la cohorte 1. Pladienolide B (10-8 M) en las tres líneas de CHC (n = 4) y la línea celular normal de hígado THLE-2, diferenciadas entre ellas por la agresividad. Se probó 1 nM, 10 nM, 100 nM de Pladienolide B a las 72 horas después del tratamiento. Los datos se expresan en porcentajes con respecto al control (100%) . Los datos muestran la media ± Error estándar de la Media. Los asteriscos (* p <0.05; ** p <0.005; *** p <0.001; **** p <0.0001) indican que existen diferencias estadísticamente significativas. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los autores de la presente invención han estudiado la posible desregulación y las implicaciones patológicas funcionales de SF3B1 en el carcinoma hepatocelular (CHC) . La expresión de SF3B1 (ARN / proteína) y las implicaciones clínicas se evaluaron en pacientes con CHC de dos cohortes retrospectivas (n = 154 y n = 172) y cinco cohortes in silico [TCGA (n = 369) , Wurmbach (n = 45) , Roessler (n = 43) , Roessler 2 (n = 445) y Mas (n = 57) ]. Se evaluaron las consecuencias funcionales y moleculares del silenciamiento de SF3B1 (siRNA) y/o el bloqueo farmacológico (pladienolide-B) en líneas celulares derivadas de hepatocitos normales (THLE-2) y de cáncer de hígado (HepG2, Hep3b y SNU-387) . Además, se desarrollaron in vivo tumores inducidos por Hep3b que fueron posteriormente tratados con pladienolide-B. Los inventores observaron que la expresión de SF3B1 se encontraba consistentemente elevada (ARN/proteína) en CHC frente a tejidos de control en todas las cohortes estudiadas. La expresión de SF3B1 se asoció con características histológicas de agresividad tumoral, con la expresión de variantes de splicing oncogénicas (KLF6-SV1, BCL-XL) y con una disminución de la supervivencia general. El silenciamiento in vitro de SF3B1 redujo la proliferación y la capacidad de migración de las líneas celulares de CHC. Consistentemente, el pladienolide-B, un inhibidor farmacológico de SF3B1, inhibió fuertemente la proliferación, la migración y la formación de colonias y tumores en las células de CHC, mientras que sus efectos sobre la proliferación de THLE-2 fueron minimas. Además, la administración intratumoral de pladienolide-B redujo el crecimiento in vivo de los tumores de xenoinjerto. Finalmente, el silenciamiento / bloqueo in vitro/in vivo de SF3B1 moduló notablemente la expresión de genes asociados al cáncer (CDK4, CD24) y variantes de splicing oncogénicas (KLF6-SV1) . El efecto del Pladienolide-B es comparable al del sorafenib pero con mucha menor citotoxicidad sobre células normales que el sorafenib. En resumen, SF3B1 se sobreexpresa en CHC, y su inhibición genética/farmacológica puede representar una nueva estrategia terapéutica prometedora que vale la pena explorar a través de ensayos controlados aleatorios, solos o en combinación con las terapias existentes. ahora en adelante agente modulador de la invención, para la prevención, mejora alivio y/o tratamiento del carcinoma hepatocelular en un individuo. En esta memoria se entiende por "carcinoma hepatocelular", "hepatocarcinoma", "carcinoma de células hepáticas" o "cáncer de hígado" al cáncer que comienza en el hígado. En la mayoría de los casos, la causa del cáncer hepático es el daño prolongado y la cicatrización del hígado (cirrosis) . La cirrosis puede ser causada por: • Consumo excesivo de alcohol • Enfermedades autoinmunitarias del hígado • Infección por el virus de la hepatitis B o hepatitis C • Inflamación prolongada (crónica) del hígado • Sobrecarga de hierro en el cuerpo (hemocromatosis) Las personas con hepatitis B o C están en alto riesgo de cáncer del hígado, incluso si no presentan cirrosis. En esta memoria se entiende por SF3B1 (también llamado splicing factor 3b subunit 1; MDS; PRP10; Hsh155; PRPF10; SAP155; SF3b155) tanto al gen como a la proteína. Este gen codifica la subunidad 1 del complejo proteico del factor de splicing 3b. El factor de splicing 3b, junto con el factor de splicing 3a y una unidad de ARN 12S, forma el complejo de ribonucleoproteínas pequeñas nucleares U2 (snRNP U2) . El complejo del factor de splicing 3b/3a se une al pre-ARNm aguas arriba del sitio de ramificación del intrón de una manera independiente de la secuencia y puede anclar el snRNP de U2 al pre-ARNm. El factor de splicing 3b también es un componente del spliceosoma menor de tipo U12. Los dos tercios de la subunidad 1 carboxi-terminal tienen 22 repeticiones HEAT en tándem no idénticas que forman estructuras helicoidales en forma de barra. El splicing alternativo da como resultado múltiples variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas. En el contexto de la presente invención, SF3B1 se define también por una secuencia de nucleótidos o polinucleótido, que constituye la secuencia codificante de la proteína SF3B1, y que comprendería diversas variantes procedentes de: a) moléculas de ácido nucleico que codifican un polipéptido que comprende la secuencia aminoacídica de la SEQ ID NO: 1, polinucleotídica de a) , c) moléculas de ácido nucleico cuya secuencia difiere de a) y/o b) debido a la degeneración del código genético, d) moléculas de ácido nucleico que codifican un polipéptido que comprende Ia secuencia aminoacídica con una identidad de al menos un 80%, un 90%, un 95%, un 98% o un 99% con la SEQ ID NO: 1. en las que el polipéptido codificado por dichos ácidos nucleicos posee la actividad y las características estructurales de la proteína SF3B1. Preferiblemente, es la SEQ ID NO: 2 SEQ ID NO: 1 MAKIAKTHEDIEAQIREIQGKKAALDEAQGVGLDSTGYYDQEIYGGSDSRFAGYVTSIAATELED DDDDYSSSTSLLGQKKPGYHAPVALLNDIPQSTEQYDPFAEHRPPKIADREDEYKKHRRTMIIS PERLDPFADGGKTPDPKMNARTYMDVMREQHLTKEEREIRQQLAEKAKAGELKVVNGAAASQ PPSKRKRRWDQTADQTPGATPKKLSSWDQAETPGHTPSLRWDETPGRAKGSETPGATPGSK IWDPTPSHTPAGAATPGRGDTPGHATPGHGGATSSARKNRWDETPKTERDTPGHGSGWAET PRTDRGGDSIGETPTPGASKRKSRWDETPASQMGGSTPVLTPGKTPIGTPAMNMATPTPGHI MSMTPEQLQAWRWEREIDERNRPLSDEELDAMFPEGYKVLPPPAGYVPIRTPARKLTATPTPL GGMTGFHMQTEDRTMKSVNDQPSGNLPFLKPDDIQYFDKLLVDVDESTLSPEEQKERKIMKLL LKIKNGTPPMRKAALRQITDKAREFGAGPLFNQILPLLMSPTLEDQERHLLVKVIDRILYKLDDLV RPYVHKILWIEPLUDEDYYARVEGRENSNLAKAAGLATMISTMRPDIDNMDEYVRNTTARAFA VVASALGIPSLLPFLKAVCKSKKSWQARHTGIKIVQQIAILMGCAILPHLRSLVEIIEHGLVDEQQK VRTISALAIAALAEAATPYGIESFDSVLKPLWKGIRQHRGKGLAAFLKAIGYLIPLMDAEYANYYT REVMLILIREFQSPDEEMKKIVLKVVKQCCGTDGVEANYIKTEILPPFFKHFWQHRMALDRRNY RQLVDTTVELANKVGAAEIISRIVDDLKDEAEQYRKMVMETIEKIMGNLGAADIDHKLEEQLIDGI LYAFQEQTTEDSVMLNGFGTVVNALGKRVKPYLPQICGTVLWRLNNKSAKVRQQAADLISRTA VVMKTCQEEKLMGHLGVVLYEYLGEEYPEVLGSILGALKAIVNVIGMHKMTPPIKDLLPRLTPILK NRHEKVQENCIDLVGRIADRGAEYVSAREWMRICFELLELLKAHKKAIRRATVNTFGYIAKAIGP HDVLATLLNNLKVQERQNRVCTTVAIAIVAETCSPFTVLPALMNEYRVPELNVQNGVLKSLSFLF EYIGEMGKDYIYAVTPLLEDALMDRDLVHRQTASAVVQHMSLGVYGFGCEDSLNHLLNYVWPN VFETSPHVIQAVMGALEGLRVAIGPCRMLQYCLQGLFHPARKVRDVYWKIYNSIYIGSQDALIAH YPRIYNDDKNTYIRYELDYIL SEQ ID NO: 2 AGTTCCGTCTGTGTGTTCGAGTGGACAAAATGGCGAAGATCGCCAAGACTCACGAAGATAT TGAAGCACAGATTCGAGAAATTCAAGGCAAGAAGGCAGCTCTTGATGAAGCTCAAGGAGT GGGCCTCGATTCTACAGGTTATTATGACCAGGAAATTTATGGTGGAAGTGACAGCAGATTT CATCTACGAGTTTGCTTGGTCAGAAGAAGCCAGGATATCATGCCCCTGTGGCATTGCTTAA TGATATACCACAGTCAACAGAACAGTATGATCCATTTGCTGAGCACAGACCTCCAAAGATT GCAGACCGGGAAGATGAATACAAAAAGCATAGGCGGACCATGATAATTTCCCCAGAGCGT CTTGATCCTTTTGCAGATGGAGGGAAAACCCCTGATCCTAAAATGAATGCTAGGACTTACA TGGATGTAATGCGAGAACAACACTTGACTAAAGAAGAACGAGAAATTAGGCAACAGCTAGC AGAAAAAGCTAAAGCTGGAGAACTAAAAGTCGTCAATGGAGCAGCAGCGTCCCAGCCTCC 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TACACTCCAGCCTGGGCGACAGAGACTCCGTCTCAAAAAAAAAAAAAAAATTGACTTTCAA CAAATTGATAGTGAGCATTAAGGGTTTCCAAGTTGGATTTGTAACTCCTCATCATTCCTTGT ATGACAACTTTCTGAATATATGTCACTATGTAGTAAAATTAAACACTCCAAACTCATCTTTCT GTTGTTAGAAGTTTTCAGCGGTACTTCCATGCAACTTTAAATCTCACTGCTCTCTATGGTTG ATGTCAAATGACCTTCAGTAATGACTGAGAATTGAATACAAATAGATTACAAAGCCAAAATT TGATGTTAAATGACTCAGGAAATTTTAGTTGTATTTTCAATTCAAGTACTTAGTAGCCTACGT TTGCTTGGCCTCTGGTTCTTTATGGAAAATAGGCTTTGTAGTGGCATTGTGGAGCAAAGGA GACTGTTACACCTTAATTAACTTTTTTTACTGATGCAAATAATTTGAGGATAGAGAGGAGGG AAGTAGTGAAAGCTATGACCTAAAACATTGGGACCAAATAGAGGCTCACAGATATTTGGAT TATTTTATGTGCTTATTATTAAATAAGGAAAGCATTTTGTGATATGTGGAAGACGCTATGTGA AGTTTTACCTATCTTCTCAAAGACCTTTTCTTTTGTATTTTCTTTTGGTGTTTCTTAAAGCCAA ACAAAGAAATGTTCTTAAGGAGACAGGGTGGGTTTTTCTGTGGGCCTTTGTTGGTTTTTCTG TGGGCCATCGCCCTCTAATGGAATTGATCTCTGGCTGTTTGATTTTTTTCATATTGTATTTTT AAAATTTGTTGTACAGTGCCCTGTGAGCACCAAGTACCACTAGATGAATAAAACGTATTATA TCTAAA En una realización preferida de este aspecto de la invención, el individuo tiene un carcinoma hepatocelular resistente a un agente antiangiogénico. En esta memoria se entiende por "agente antiangiogénico" un agente químico o biológico que inhibe o reduce la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes (angiogénesis) . Existen muchos inhibidores naturales de la angiogénesis que ayudan a mantener el control de la formación de los vasos sanguíneos, como la angiostatina, la endostatina y la trombospondina, entre otros. 1 inmaduros recién formados en el tumor, provocando la depleción de nutrientes y oxígeno a las células tumorales e inhibiendo así el crecimiento del tumor. Preferiblemente, el agente antiangiogénico se selecciona de entre: Axitinib (Inlyta®) , Bevacizumab (Avastin®) , Cabozantinib (Cometriq®) , Everolimus (Afinitor®) , Lenalidomide (Revlimid®) , Lenvatinib mesylate (Lenvima®) , Pazopanib (Votrient®) , Ramucirumab (Cyramza®) , Regorafenib (Stivarga®) , Sorafenib (Nexavar®) , Sunitinib (Sutent®) , Thalidomide (Synovir, Thalomid®) , Vandetanib (Caprelsa®) , Ziv-aflibercept (Zaltrap®) , Aún más preferiblemente, el agente antiangiogénico es el compuesto Sorafenib. La actividad de SF3B1 puede ser modulada por la modificación de los niveles y/o de la actividad de la proteína SF3B1, o por la modificación de los niveles a los que se transcribe el gen SF3B1 tal que los niveles de actividad de la proteína SF3B1 en la célula es modulada. En el contexto de la presente invención, la inhibición es la forma preferida de modulación. Los antagonistas de SF3B1 son conocidos en el estado del arte. Así, en una realización preferida de este aspecto de la invención, los agentes moduladores comprendidos en la composición de la invención se seleccionan de una lista que comprende: a) una molécula orgánica, b) una molécula de ARN, c) un oligonucleótido antisentido, d) un anticuerpo, o e) una ribozima. Secuencias de nucleótidos específicamente complementarios a una determinada secuencia de ADN o ARN, podrían formar complejos y bloquear la transcripción o traducción. Así, con el progreso del silenciamiento génico post-transcripcional, y en particular del ARN de interferencia (RNA interferente o RNAi) , se han desarrollado herramientas que permiten la inhibición específica de la expresión de un gen. La inhibición de la expresión de la proteína SF3B1 constituiría por ende la inhibición de su actividad biológica, y en concreto, sería útil en el tratamiento del carcinoma hepatocelular. Por "polinucleótidos antisentido" se entienden cadenas de ribonucleótidos o desoxirribonucleóitidos que pueden inhibir la producción de SF3B1 por uno de estos tres mecanismos: gen que codifica para SF3B1. Puesto que la transcripción o expresión es bloqueada de manera efectiva por la hibridación del oligonucleótido antisentido con el ADN, disminuye la producción de SF3B1. 2- La unión del oligonucleótido antisentido en el citoplasma con el ARNm, interfiriendo con la formación de la construcción de traducción propiamente dicha, inhibiendo la traducción de ARNm a la proteína. 3- La formación de un ARNm - antisentido dúplex que permite una rápida degradación del ARNm dúplex por ARNasas (como ARNasa H) . Esto da lugar a una menor producción de SF3B1. Oligonucleótidos antisentido capaces de inhibir SF3B1 son conocidas en el estado de la técnica. Por ejemplo, y sin limitarnos, podría ser una secuencia de ribonucleótidos o ARN que pertenece al denominado siRNA (small interfering RNA) , ARN pequeño de interferencia o ARN de silenciamiento, capaz de inhibir la expresión genética de SF3B1. En el contexto de la presente memoria se entiende como "siRNA" (small interfering RNA ó ARN pequeño de interferencia) una clase de ARN de doble cadena de 19 a 25 nucleótidos de largo, y más preferentemente entre 21 y 23 nucleótidos, que está involucrado en la ruta de la interferencia de ARN, donde el siRNA interfiere la expresión de un gen específico. En la presente invención, este gen específico es SF3B1. También podrían ser una construcción de ARN que al menos contenga una cualquiera de las secuencias de nucleótidos posibles de siRNA capaces de inhibir la expresión de SF3B1, y sin perjuicio de que adicionalmente formen parte de la presente invención cualquiera de las secuencias y construcciones de ARN de la invención anteriormente descritas que sean objeto de modificaciones, preferentemente químicas, que conduzcan a una mayor estabilidad frente a la acción de ribonucleasas y con ello a una mayor eficiencia. Sin que dichas modificaciones supongan la alteración de su mecanismo de acción, que es la unión específica al complejo RISC (RNA-induced silencing complex) , activándolo y manifestando una actividad helicasa que separa las dos hebras dejando solo la hebra antisentido asociada al complejo. El complejo ribonucleoprotéico resultante se une al ARNm diana (ARN mensajero de SF3B1, que se recoge en la SEQ ID NO: 2) . Si la complementariedad no es perfecta, RISC queda asociado al mensajero y se atenúa la traducción. Pero si es perfecta, RISC actúa como ARNasa, cortando al mensajero y quedando libre para repetir el proceso. Adicionalmente resulta evidente para un experto en la materia que una gran cantidad de polinucleótidos de ARNm pueden traducirse a SF3B1 como consecuencia, por ejemplo, de que el código genético es degenerado. Cualquier siRNA capaz de inhibir la traducción de estos ARNm también forman parte de la invención. invención sería evidente para un experto en la materia, y se podría llevar a cabo por síntesis química, Io cual permite además la incorporación de modificaciones químicas tanto en los distintos nucleótidos del producto como la incorporación de otros compuestos químicos en cualquiera de los extremos. Por otro lado, la síntesis también podría realizarse enzimáticamente utilizando cualquiera de las ARN polimerasas disponibles. La síntesis enzimática también permite alguna modificación química de los productos o inhibidores de ARNs. El diseño de la secuencia de nucleótidos del siRNA de la invención también sería evidente para un experto en la materia. Así, se podría realizar mediante un diseño aleatorio en el que se seleccionen 19-25 bases del ARNm diana sin tener en cuenta la secuencia o la información posicional que tiene en el transcrito. Otra alternativa no limitativa de la presente invención sería el diseño convencional mediante parámetros simples desarrollados por los pioneros de la técnica (Calipel, A. et al., 2003. J Biol Chem. 278 (43) : 42409-42418) completados con un análisis BLAST de nucleótidos. Otra posibilidad podría ser un diseño racional, en el que se emplee un procedimiento informático dirigido a identificar las dianas óptimas de siRNA en un ARNm. Las secuencias diana se analizan en grupos de 19 nucleótidos a la vez y se identifican las que tienen mejores características en función de un algoritmo que incorpora un gran número de parámetros termodinámicos y de secuencia. También podría formar parte de la composición de la invención una construcción genética de ADN, la cual dirigiría la transcripción in vitro o intracelular de la secuencia siRNA o construcción de ARN de la invención, y que comprende, al menos, uno de los siguientes tipos de secuencias: a) secuencia de nucleótidos de ADN, preferentemente de doble cadena, que comprende, al menos, la secuencia codificante del siRNA de la invención o de la construcción de ARN de la invención para su transcripción, o, b) secuencia de nucleótidos de ADN, preferentemente de doble cadena, correspondiente a un sistema o vector de expresión génica que comprende la secuencia codificante de la secuencia de ARN de la invención operativamente enlazada con, al menos, un promotor que dirija la transcripción de dicha secuencia de nucleótidos de interés, y con otras secuencias necesarias o apropiadas para la transcripción y su regulación adecuada en tiempo y lugar, por ejemplo, señales de inicio y terminación, sitios de corte, señal de poliadenilación, origen de replicación, activadores transcripcionales (enhancers) , silenciadores transcripcionales (silencers) , etc.. para su uso en aquellos contextos patológicos en los que SF3B1 está contribuyendo al agravamiento de sobre-activación simpática. Múltiples de estas construcciones, sistemas o vectores de expresión pueden ser obtenidos por métodos convencionales conocidos por los expertos en Ia materia (Sambrook et al. 2001. Molecular Cloning: A Laborator y Manual. CoId Spring Harbor Laborator y Press, New York) 1 al interior de una célula, in vivo o in vitro. La transfección se podría llevar a cabo, pero sin limitarnos a, transfección directa o vectores que faciliten el acceso del siRNA al interior de la célula. Así, ejemplos de estos vectores son, sin limitarse a, retrovirus, lentivirus, adenovirus, virus adeno-asociados, virus del Herpes simplex, plásmidos de DNA no virales, liposomas catiónicos y conjugados moleculares. Así, por ejemplo, los siRNA de la presente invención, así como ARN o ADN precursores de estos siRNA, pueden conjugarse con péptidos de liberación u otros compuestos para favorecer el transporte de estos siRNA al interior de la célula. El término "anticuerpo" tal como se emplea en esta memoria, se refiere a moléculas de inmunoglobulinas y porciones inmunológicamente activas de moléculas de inmunoglobulinas, es decir, moléculas que contienen un sitio de fijación de antígeno que se une específicamente (inmunorreacciona con) la proteína SF3B1. Ejemplos de porciones de moléculas de inmunoglobulinas inmunológicamente activas, incluyen fragmentos F (ab) y F (ab') 2 que pueden ser generados tratando el anticuerpo con una enzima tal como la pepsina. Puede ser un anticuerpo monoclonal o policlonal. Los anticuerpos capaces de unirse a la proteína SF3B1 pueden ser empleados para inhibir la actividad de dicha proteína. Tales anticuerpos están disponibles comercialmente y/o son fácilmente obtenibles por el experto en la materia mediante métodos conocidos. Los anticuerpos, o fragmentos de los mismos, podrían ser capaces de inhibir la actividad de la proteína SF3B1 que contribuye al carcinoma hepatocelular. Los anticuerpos pueden ser policlonales (incluyen típicamente anticuerpos distintos dirigidos contra determinantes o epitopos distintos) o monoclonales (dirigidos contra un único determinante en el antígeno) . El anticuerpo monoclonal puede ser alterado bioquímicamente, por manipulación genética, o puede ser sintético, careciendo, posiblemente, el anticuerpo en su totalidad o en partes, de porciones que no son necesarias para el reconocimiento de la SF3B1 y estando sustituidas por otras que comunican al anticuerpo propiedades ventajosas adicionales. El anticuerpo puede ser también recombinante, quimérico, humanizado, sintético o una combinación de cualquiera de los anteriores. Un "anticuerpo o polipéptido recombinante" (rAC) es uno que ha sido producido en una célula hospedadora que ha sido transformada o transfectada con el ácido nucleico codificante del polipéptido, o produce el polipéptido como resultado de la recombinación homologa. Estos rAc se pueden expresar y dirigir hacia subcompartimentos celulares específicos cuando se les incorpora las secuencias apropiadas para el tráfico intracelular. Estos anticuerpos se denominan intrabodies, y han demostrado su eficacia no sólo para desviar proteínas de su eñalización, sino también para activar proteínas intracelulares. También forman parte de la invención las construcciones genéticas de ADN capaces de transcribirse a un péptido, anticuerpo o fragmento de anticuerpo, para su uso frente a SF3B1, y en el tratamiento de las patologías que cursan con sobre-activación simpática. Dicha construcción genética de ADN dirigiría la transcripción in vitro o intracelular de la secuencia del anticuerpo o fragmento del mismo, y comprende, al menos, uno de los siguientes tipos de secuencias: a) secuencia de nucleótidos de ADN, preferentemente de doble cadena, que comprende, al menos, la secuencia codificante del anticuerpo de la invención o del fragmento de anticuerpo de la invención para su transcripción in vitro, o intracelular, b) secuencia de nucleótidos de ADN, preferentemente de doble cadena, correspondiente a un sistema o vector de expresión génica que comprende la secuencia codificante de la secuencia de anticuerpo o fragmento de anticuerpo de la invención operativamente enlazada con, al menos, un promotor que dirija la transcripción de dicha secuencia de nucleótidos de interés, y con otras secuencias necesarias o apropiadas para la transcripción y su regulación adecuada en tiempo y lugar, por ejemplo, señales de inicio y terminación, sitios de corte, señal de poliadenilación, origen de replicación, activadores transcripcionales (enhancers) , silenciadores transcripcionales (silencers) , etc.. para su uso en aquellos contextos patológicos que transcurren con infección. Un "ribozima" tal y como se entiende en la presente invención, se refiere a un polinucleótido catalítico (típicamente ARN) , que puede construirse para reconocer específicamente, por hibridación, un ARNm y fragmentarlo o eliminar su expresión. Las ribozimas pueden introducirse en la célula como moléculas de ARN catalíticas o como construcciones genéticas que se expresan a moléculas catalíticas de ARN. Un experto en la materia podría preparar moléculas orgánicas que pueden unirse específicamente a SF3B1 sin unirse a otros polipéptidos o proteínas. Las moléculas orgánicas tendrán preferiblemente un peso de 100 a 20.000 daltons, más preferiblemente 500 a 15.000 daltons, y más preferiblemente 1000 a 10.000 daltons. Librerías de moléculas orgánicas se encuentran disponibles comercialmente. La vía de administración puede ser, sin limitarse a estas, intraperitoneal, intratecal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraventricular, oral, enteral, parenteral, intranasal o dérmica. Por tanto, en otra realización preferida de este aspecto de la invención, el agente modulador de SF3B1 es un inhibidor, y más preferiblemente es un compuesto de fórmula (I) , de ahora en adelante compuesto de la invención: 1 Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R1 es H, OH o alcoxi; R2 es H o CH3; R4 es H o CH3; R3 es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterocicloalquilo; Es decir, un aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la prevención, mejora, alivio o tratamiento del carcinoma hepatocelular en un individuo. Los compuestos descritos en el presente documento pueden inhibir una enzima o una ruta bioquímica. Los términos "inhibir" e "inhibición" se refieren a ralentizar, detener o revertir el crecimiento o la progresión de una enfermedad, infección, afección, vía o grupo de células. La inhibición puede ser mayor de aproximadamente 20%, 40%, 60%, 80%, 90%, 95% o 99%, por ejemplo, en comparación con el crecimiento o la progresión que ocurre en ausencia del tratamiento o contacto. El término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal, ramificada y / o cíclica ("cicloalquilo") que tiene de 1 a 20 (por ejemplo, 1 a 10 o 1 a 4) átomos de carbono. Los restos alquilo que tienen de 1 a 4 carbonos se denominan "alquilo inferior". Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4, 4-dimetilpentilo, octilo, 2, 2, 4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. El término "alquilo" puede incluir restos "alquenilo" y "alquinilo". Un alquilo puede estar sustituido con un cicloalquilo. Un ejemplo de un grupo cicloalquilo sustituido con un alquilo es 1 -etil-4-metil-ciclohexilo, y el grupo puede unirse a un compuesto en cualquier átomo de carbono del grupo. El término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico que tiene de 1 a 20 (por ejemplo, 1 a 10 o 1 a 6) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo. 1 tiene de 2 a 20 (por ejemplo, de 2 a 10 o de 2 a 6) átomos de carbono, e incluye al menos un doble enlace carbono-carbono. Los restos alquenilo representativos incluyen vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2, 3-dimetil-2- butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo y 3-decenilo. El término "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, -OCH3.- OCH2CH3.- O (CH2) 2CH3.- O (CH2) 3CH3.- O (CH2) 4CH3 y -O (CH2) 5CH3. El término "arilo" se refiere a un anillo aromático o un sistema de anillo aromático o parcialmente aromático compuesto de átomos de carbono e hidrógeno. Un resto arilo puede comprender múltiples anillos unidos o fusionados entre sí. Los ejemplos de restos arilo incluyen, pero no se limitan a, antracenilo, azulenilo, bifenilo, fluorenilo, indan, indenilo, naftilo, fenantrenilo, fenilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftaleno y tolilo. El término "heteroalquilo" se refiere a un resto alquilo en el que al menos uno de sus átomos de carbono ha sido reemplazado por un heteroátomo (por ejemplo, N, O ó S) . El término "heteroarilo" se refiere a un resto arilo en el que al menos uno de sus átomos de carbono ha sido reemplazado por un heteroátomo (por ejemplo, N, O ó S) . Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, acridinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoquinazolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, indolilo, isotiazolilo, pirilazol, pirilazol, pirilazol, pirilazol, pirilazilo, pirilazol, pirilazol, pirilazol, pirilazol, pirilazol, pirazinil, pirilazol, pirilazol, pirazinil, pirilazol, pirazinil, pirilazol, pirazinil, pirilazol, pirazinil, pirilazol, pirazinil, pirilazol, pirazinil, pirilazol, pirazinil, pirámido, pirazil y pirilazol., pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo y triazinilo. El término "heteroarilalquilo" se refiere a un resto heteroarilo unido a un resto alquilo. El término "heterociclo" se refiere a un anillo o sistema de anillo aromático, parcialmente aromático o no aromático, monocíclico o policíclico compuesto de carbono, hidrógeno y al menos un heteroátomo (por ejemplo, N, O o S) . Un heterociclo puede comprender múltiples (es decir, dos o más) anillos fusionados o unidos entre sí. Los heterociclos pueden incluir heteroarilos. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, benzo [1, 3] dioxolilo, 2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxinilo, cinolinilo, furanilo, hidantoinilo, morfolinilo, oxetanilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo., tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y valerolactamilo. El término "heterocicloalquilo" se refiere a un heterociclo no aromático. un derivado de esa estructura o resto en el que uno o más de sus átomos de hidrógeno está sustituido con un resto químico o grupo funcional tal como, pero no limitado a, alcohol (p. ej., hidroxilo, alquil-OH) , aldehilo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, alquilo (p. ej., metilo, etilo, propilo, tbutilo) , alquenilo, alquinilo, alquilcarboniloxi (-OC (O) R) , amida (-C (O) NHR o RNHC (O) -) , amidinilo ( C (NH) NHR o C (NR) NH 2 ) , amina (primaria, secundaria y terciaria como alquilamino, arilamino, arilalquilamino) , aroilo, arilo, ariloxi, azo, carbamoilo (-NHC (O) OR- u -OC (O) NHR-) , carbamilo (por ejemplo, -CONH 2, así como CONH-alquilo, CONH-arilo y CONH-arilalquilo (p. ej., Bn) ) , carbonilo, carboxilo, ácido carboxílico, anhídrido de ácido carboxílico, cloruro de ácido carboxílico, ciano, éster, epóxido, éter (p. ej., metoxi, etoxi) , guanidino, imina (primaria y secundaria) , isocianato, isotiocianato, cetona, halo (F, Cl, Br o I) , haloalquilo (p. ej., fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo) , hemiacetal, heterociclo, nitrilo, nitro, fosfodiéster, sulfuro, sulfonamido (p. ej., SO2NH 2 ) , sulfona, sulfonilo (incluidos alquilsulfonilo, arilsulfonilo y arilalquilsulfonilo) , sulfóxido, tiol (p. ej., sulfhidrilo, tioéter) y urea ( NHCONHR) . Los grupos mencionados anteriormente pueden ser elementos de un grupo R como se describe en el presente documento, incluyendo R, R1, R2, R3, R4y/o R 5. Además, uno o más de los grupos mencionados anteriormente pueden excluirse explícitamente de una definición de uno de los grupos R mencionados anteriormente. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos y bases inorgánicos y ácidos y bases orgánicos. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen, entre otras, sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas hechas de lisina, N, N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen, entre otros, ácidos inorgánicos y orgánicos tales como acético, algínico, antranílico, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico., bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, mucico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, ácido tartárico y ácido ptoluenosulfónico. Los ácidos no tóxicos específicos incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico y metanosulfónico. Los ejemplos de sales específicas, por lo tanto, incluyen clorhidrato y sales de mesilato. Otros son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Otros son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Otros son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (18a ed., Mack Publishing, Easton Pa .: 1990) y Remington: The Science and Practice of Pharmacy (19a ed., Mack Publishing, Easton Pa .: 1995) . 1 el pladienolide B, de fórmula (II) : Fórmula (II) El pladienolide B, o [ (2 S, 3 S, 4 E, 6 S, 7 R, 10 R ) -7, 10-dihidroxi-2 -[ (2 E, 4 E, 6 S ) -7 -[ (2 R, 3 R ) -3 -[ (2 R, 3 S ) -3-hidroxipentan-2-il] oxiran-2-il] -6-metilhepta-2, 4-dien-2-il] -3, 7-dimetil-1.- oxo-1-oxaciclododec-4-en-6-il] acetato, es un compuesto de número CAS: 445493-23-2. COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA Y FORMA FARMACÉUTICA DE LA INVENCIÓN Otro aspecto de la invención se refiere a una composición que comprende el compuesto de la invención para la prevención, mejora, alivio o tratamiento del carcinoma hepatocelular en un individuo. Preferiblemente, la composición de la invención es una composición farmacéutica. Más preferiblemente, además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. Aún más preferiblemente la composición de la invención además comprende otro principio activo. En otra realización preferida de este aspecto de la invención, el individuo tiene un carcinoma hepatocelular resistente a un agente antiangiogénico. Preferiblemente, el agente antiangiogénico se selecciona de entre: Axitinib (Inlyta®) , Bevacizumab (Avastin®) , Cabozantinib (Cometriq®) , Everolimus (Afinitor®) , Lenalidomide (Revlimid®) , Lenvatinib mesylate (Lenvima®) , Pazopanib (Votrient®) , Ramucirumab (Cyramza®) , Regorafenib (Stivarga®) , Sorafenib (Nexavar®) , Sunitinib (Sutent®) , Thalidomide (Synovir, Thalomid®) , Vandetanib (Caprelsa®) , Ziv-aflibercept (Zaltrap®) , Aún más preferiblemente, el agente antiangiogénico es el compuesto Sorafenib. Preferiblemente, para la prevención, mejora, alivio o tratamiento del carcinoma hepatocelular, el otro principio activo es un agente antiangiogénico. 1 composiciones son los adyuvantes y vehículos conocidos por los técnicos en la materia y utilizados habitualmente en la elaboración de composiciones terapéuticas. En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del agente o compuesto capaz de desarrollar la acción terapéutica determinada por sus propiedades farmacológicas, calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de los compuestos, incluyendo la edad, estado del paciente, la severidad de la alteración o trastorno, y de la ruta y frecuencia de administración. Los compuestos descritos en la presente invención, sus sales, profármacos y/o solvatos así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos, o principios activos, adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica de la invención. Otro aspecto de la invención se refiere a una forma farmacéutica, de ahora en adelante forma farmacéutica de la invención, que comprende un compuesto de la invención, o la composición de la invención. En esta memoria se entiende por "forma farmacéutica" la mezcla de uno o más principios activos con o sin aditivos que presentan características físicas para su adecuada dosificación, conservación, administración y biodisponibilidad. En otra realización preferida de la presente invención, las composiciones y formas farmacéuticas de la invención son adecuadas para la administración oral, en forma sólida o líquida. Las posibles formas para la administración oral son tabletas, cápsulas, siropes o soluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos en el ámbito farmacéutico, como agentes agregantes (p.e. sirope, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinil pirrolidona) , rellenos (p.e. lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina) , disgregantes (p.e. almidón, polivinil pirrolidona o celulosa microcristalina) o un surfactante farmacéuticamente aceptable como el lauril sulfato de sodio. Otras formas farmacéuticas pueden ser los sistemas coloidales, dentro de los cuales se incluyen nanoemulsiones, nanocápsulas y nanopartículas poliméricas. Las composiciones para administración oral pueden ser preparadas por métodos los convencionales de Farmacia Galénica, como mezcla y dispersión. Las tabletas se pueden recubrir siguiendo métodos conocidos en la industria farmacéutica. 2 como soluciones estériles, suspensiones, o liofilizados de los productos de la invención, empleando la dosis adecuada. Se pueden emplear excipientes adecuados, como agentes tamponadores del pH o surfactantes. Las formulaciones anteriormente mencionadas pueden ser preparadas usando métodos convencionales, como los descritos en las Farmacopeas de diferentes países y en otros textos de referencia. El término "medicamento", tal y como se usa en esta memoria, hace referencia a cualquier sustancia usada para prevención, diagnóstico, alivio, tratamiento o curación de enfermedades en el hombre y los animales. La administración de los compuestos, composiciones o formas farmacéuticas de la presente invención puede ser realizada mediante cualquier método adecuado, como la infusión intravenosa y las vías oral, tópica o parenteral. La administración oral es la preferida por la conveniencia de los pacientes. La cantidad administrada de un compuesto de la presente invención dependerá de la relativa eficacia del compuesto elegido, la severidad de la enfermedad a tratar y el peso del paciente. Sin embargo, los compuestos de esta invención serán administrados una o más veces al día, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 veces diarias, con una dosis total entre 0.1 y 1000 mg/Kg/día. Es importante tener en cuenta que puede ser necesario introducir variaciones en la dosis, dependiendo de la edad y de la condición del paciente, así como modificaciones en la vía de administración. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden ser empleados junto con otros medicamentos en terapias combinadas. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición o de otra composición diferente, para su administración al mismo tiempo o en tiempos diferentes. PREPARACIÓN COMBINADA DE LA INVENCIÓN Por tanto, otro aspecto de la invención se refiere a una preparación combinada, de ahora en adelante preparación combinada de la invención, que comprende: a) Un compuesto A, que se selecciona de entre un compuesto de fórmula (I) , y más preferiblemente es el planediolide B, y b) Un compuesto B que es un agente antiangiogénico. Bevacizumab (Avastin®) , Cabozantinib (Cometriq®) , Everolimus (Afinitor®) , Lenalidomide (Revlimid®) , Lenvatinib mesylate (Lenvima®) , Pazopanib (Votrient®) , Ramucirumab (Cyramza®) , Regorafenib (Stivarga®) , Sorafenib (Nexavar®) , Sunitinib (Sutent®) , Thalidomide (Synovir, Thalomid®) , Vandetanib (Caprelsa®) , Ziv-aflibercept (Zaltrap®) , Aún más preferiblemente, el agente antiangiogénico es compuesto es el Sorafenib. Otro aspecto se refiere al uso de la preparación combinada de la invención para su uso como medicamento, o alternativamente, para su uso en terapia. Otro aspecto se refiere a la preparación combinada de la invención para su administración combinada por separado, simultáneo o secuencial para la prevención, mejora, alivio o tratamiento del carcinoma hepatocelular en un individuo. Como se emplea aquí, el término "principio activo", "substancia activa", "substancia farmacéuticamente activa", "ingrediente activo" ó "ingrediente farmacéuticamente activo" significa cualquier componente que potencialmente proporcione una actividad farmacológica u otro efecto diferente en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de una enfermedad, o que afecta a la estructura o función del cuerpo del hombre u otros animales. El término incluye aquellos componentes que promueven un cambio químico en la elaboración del fármaco y están presentes en el mismo de una forma modificada prevista que proporciona la actividad específica o el efecto. Debe enfatizarse que el término "preparación combinada" o también denominada "yuxtaposición", en esta memoria, significa que los componentes de la preparación combinada no necesitan encontrarse presentes como unión, por ejemplo en una composición verdadera, para poder encontrarse disponibles para su aplicación combinada, separada o secuencial. De esta manera, la expresión "yuxtapuesta" implica que no resulta necesariamente una combinación verdadera, a la vista de la separación física de los componentes. La composición o la preparación combinada de la invención pueden administrarse al sujeto que padece dichas patologías, mediante cualquiera de las siguientes vías: intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intracecal, intraventricular, oral, enteral, parenteral, intranasal o dérmica. En una realización preferida, las vías de administración son, preferentemente, la vía intravenosa y la vía oral. Tanto las composiciones de la presente invención, así como la preparación combinada o las formas farmacéuticas de la invención, pueden formularse para su administración a un animal, y más preferiblemente a un mamífero, incluyendo al hombre, en una variedad de formas conocidas en el estado de la técnica. Así, pueden estar, sin limitarse, en disolución acuosa estéril o en amponadas y tienen componentes activos o inactivos adicionales. Los componentes adicionales incluyen sales para modular la fuerza iónica, conservantes incluyendo, pero sin limitarse a, agentes antimicrobianos, antioxidantes, quelantes, y similares, y nutrientes incluyendo glucosa, dextrosa, vitaminas y minerales. Alternativamente, las composiciones pueden prepararse para su administración en forma sólida. Las composiciones pueden combinarse con varios vehículos o excipientes inertes, incluyendo pero sin limitarse a; aglutinantes tales como celulosa microcristalina, goma tragacanto, o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa; agentes dispersantes tales como ácido algínico o almidón de maíz; lubricantes tales como estearato de magnesio, deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; o agentes aromatizantes tales como menta o salicilato de metilo. Tales composiciones o preparaciones combinadas y/o sus formulaciones pueden administrarse a un animal, incluyendo un mamífero y, por tanto, al hombre, en una variedad de formas, incluyendo, pero sin limitarse a, intraperitoneal, intravenoso, intramuscular, subcutáneo, intracecal, intraventricular, oral, enteral, parenteral, intranasal o dérmico. La dosificación para obtener una cantidad terapéuticamente efectiva depende de una variedad de factores, como por ejemplo, la edad, peso, sexo, tolerancia, ... del mamífero. En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de que comprende el principio o los principios activos de la invención que produzcan el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de dichos profármacos, derivados o análogos y el efecto terapéutico a conseguir. Los "adyuvantes" y "vehículos farmacéuticamente aceptables" que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los vehículos conocidos por los técnicos en la materia. MÉTODOS DE SCREENING Otro aspecto de la invención se refiere a un método de selección de agentes terapéuticos útiles en la prevención, mejora, alivio y/o el tratamiento del carcinoma hepatocelular que comprende: a) poner en contacto el compuesto a analizar con el polipéptido SF3B1, b) detectar la unión de dicho compuesto a analizar con el polipéptido SF3B1. Más preferiblemente, el carcinoma hepatocelular resistente al tratamiento con un agente antiangiogénico. Los compuestos que se unen al polipéptido SF3B1 se identificarían como agentes terapéuticos potenciales frente carcinoma hepatocelular, y más específicamente frente al carcinoma hepatocelular resistente al tratamiento con un agente antiangiogénico. Aún más preferiblemente, 2 Everolimus, Lenalidomide, Lenvatinib mesylate, Pazopanib, Ramucirumab, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Thalidomide, Vandetanib, Ziv-afliberceptm, o cualquiera de sus combinaciones. Aún mucho más preferiblemente, es el Sorafenib. Como se ha dicho, estos ensayos pueden implicar el polipéptido completo SF3B1, un fragmento biológicamente activo del mismo, o una proteína de fusión que implique toda o una porción del polipéptido SF3B1. Determinar la capacidad de un compuesto para modular la actividad de SF3B1 puede realizarse, por ejemplo, determinando la capacidad de SF3B1 de unirse o interaccionar con una molécula diana de dicho compuesto, de manera directa o indirecta. Pueden ser también ensayos de actividad, midiendo de manera directa o indirecta la actividad de SF3B1. También puede ser un ensayo de expresión, determinando de manera directa o indirecta la expresión del mARN de SF3B1 o de la proteína SF3B1. Estos ensayos también pueden combinarse con un ensayo in vivo midiendo el efecto de un compuesto test sobre los síntomas de enfermedades relacionadas con SF3B1, y en concreto el carcioma hepatocelular, pferiblemente el carcinoma hepatocelular resistente al tratamiento con un agente antiangiogénico (por ejemplo, pero sin limitarse, sobre modelos animales u otros sistemas modelo conocidos en la técnica) . Los compuestos a testar empleados en el método de selección de agentes terapéuticos no se limitan a moléculas orgánicas de bajo peso molecular, proteínas (incluyendo anticuerpos) , péptidos, oliogonucleótidos, etc. Pueden ser compuestos naturales y/o sintéticos. Por ejemplo, anticuerpos capaces de unirse a un epítopo de SF3B1, que pueden ser empleados terapéuticamente, como se ha expuesto anteriormente, pueden emplearse también en ensayos inmunohistoquímicos, como Western blots, ELISAs, radioinmunoensayos, ensayos de inmunoprecipitación, o otros ensayos inmunohistoquímicos conocidos en el estado de la técnica. Los polipéptidos SF3B1 pueden emplearse para inmunizar a un animal, para obtener anticuerpos policlonales. También se pueden preparar anticuerpos monoclonales mediante técnicas que permiten la producción de anticuerpos por líneas celulares en cultivo, entre las que se incluyen, pero sin limitarse, hibridomas, hibridomas de células B humanas. Técnicas para producir anticuerpos quiméricos, humanizados o sintéticos son conocidas. Los agentes terapéuticos identificados por el método de selección aquí descrito pueden ser usados en un modelo animal o de otro tipo para determinar el mecanismo de acción de dicho agente. Más aún, los agentes terapéuticos seleccionados por el método aquí descrito se emplearían en el tratamiento de enfermedades que cursen con la alteración de SF3B18 y, en concreto, el carcinoma hepatocelular. útiles en la prevención, mejora, alivio, y/o el tratamiento del carcinoma hepatocelular, que comprende: a) determinar la actividad de SF3B1 a una concentración establecida del compuesto a analizar o en ausencia de dicho compuesto, b) determinar la actividad de SF3B1 a una concentración del compuesto a analizar diferente de la de a) . Compuestos que den lugar a una actividad diferente de SF3B1 se identificarían como agentes terapéuticos potenciales frente al carcinoma hepatocelular, y preferiblemente frente al carcinoma hepatocelular resistente al tratamiento con un agente antiangiogénico. MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE DATOS ÚTILES PARA EL DIAGNÓSTICO Las enfermedades en las que la alteración de la actividad de SF3B1 puede ser diagnóstica, y en concreto el carcinoma hepatocelular, más concretamente el carcinoma hepatocelular resistente al tratamiento con un agente antiangiogénico, pueden ser detectadas midiendo la cantidad de ácidos nucleicos (ADN y/o ARN y/o mARN) que codifican para SF3B1, o la cantidad de proteína SF3B1que se expresa, en comparación con células normales. La detección de los oligonucleótidos puede hacerse por métodos bien conocidos en el estado de la técnica (como por ejemplo, pero sin limitarse, sondas con nucleótidos marcados, hibridación ADN-ADN ó ADN-ARN, amplificación por PCR empleando nucleótidos marcados, la RT-PCR) . Procedimientos para detectar la expresión de la proteína SF3B1 también son bien conocidos en el estado de la técnica, como por ejemplo anticuerpos poli o monoclonales, ELISA, radioinmunoensayo (RIA) , y FACS (fluorescence activated cell sorting) . Por tanto, en otro aspecto de la invención se describe un método para la recolección de datos útiles en el diagnóstico y/o pronóstico del carcinoma hepatocelular, que comprende: a) determinar la expresión de SF3B1 en una muestra extraída de un mamífero, b) comparar los valores de la expresión de SF3B1 obtenidos en a) con los valores estándar en mamíferos sanos o enfermos. En una realización preferida, el carcinoma hepatocelular es resistente al tratamiento con un agente antiangiogénico. Aún más preferiblemente, el agente antiangiogénico se selecciona de entre: Axitinib, Bevacizumab, Cabozantinib, Everolimus, Lenalidomide, Lenvatinib mesylate, Pazopanib, Ramucirumab, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Thalidomide, Vandetanib, Zivafliberceptm, o cualquiera de sus combinaciones. 2 pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención EJEMPLOS DE LA INVENCIÓN Pacientes y muestras El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Universitario Reina Sofía, de acuerdo con las directrices institucionales y de Buenas Prácticas Clínicas (número de protocolo PI17 / 02287) y en cumplimiento de la declaración de Helsinki. Se obtuvo el consentimiento informado de todos los pacientes o sus familiares. Se incluyeron dos cohortes retrospectivas independientes de muestras de pacientes con CHC que se sometieron a resección quirúrgica o trasplante de hígado: 1) Cohorte-1: muestras embebidas en parafina fijadas con formalina (FFPE) que incluyen CHC y tejido adyacente no tumoral (n = 86) ; y, 2) Cohorte-2: muestras congeladas que comprenden tejido de CHC (n = 57) , tejido adyacente no tumoral (n = 47) , muestras de hígado cirrótico (n = 46) y muestras de hígado normal de autopsias (n = 5 ) Todas estas muestras fueron obtenidas del Biobanco Andaluz (Nodo de Córdoba) , evaluadas por histología hepática y el diagnóstico fue confirmado por dos patólogos independientes y con experiencia. Los datos clínicos de los pacientes se obtuvieron de informes médicos electrónicos. Reactivos Para la administración in vitro e in vivo, la pladienolide-B (Santa Cruz, Heidelberg, Alemania) se resuspendió en DMSO (Sigma-Aldrich, Madrid, España) . Para la administración in vitro, el sorafenib (LC Laboratories, Woburn, EE. UU.) se disolvió en DMSO. En cualquier caso, el DMSO en la solución final no superó el 0.2% (v / v) . Para las pruebas in vivo, se disolvió sorafenib en Cremophor EL / etanol (50:50) . Líneas celulares y tratamientos 2 EE. UU.) y se cultivaron según lo recomendado. Las células se mantuvieron a 37 ° C y 5% de CO2, y periódicamente se validaron mediante análisis de STRs (GenePrint, Promega, Barcelona, España) y se analizaron para detectar contaminación por micoplasma. Las células THLE-2 fueron cultivadas de acuerdo con las instrucciones del fabricante. En cada experimento, las células se trataron con pladienolide-B (10-7, 10-8 y 10-9M) , sorafenib (5 ^M) o su combinación. Se utilizaron controles positivos [IGF-1 (10-6M) ] y negativos [Paclitaxel (10-7M) ]. Silenciamiento de SF3B1 por siRNA específicos Se utilizó un ARN interferente pequeño específico (siRNA) para SF3B1 (s23851, Thermo Fisher, Madrid, España) y un control negativo comercial (codificación; Thermo Fisher) . Para la transfección, se sembraron 120.000 células SNU-387 y 150.000 células Hep3b o HepG2 y se transfectaron con 100 nM de SF3B1 siRNA (siSF3B1) usando el reactivo Lipofectamine RNAiMAX (Thermo Fisher) . Aislamiento de ARN y retrotranscripción El ARN total de los tejidos embebidos en parafina se aisló usando el Kit de purificación FFPE de Maxwell (Promega) , el ARN total de los tejidos congelados se aisló usando el Kit de ADN / ARN / Proteína AllPrep (Qiagen, Madrid, España) , y el ARN total de las líneas celulares se aisló usando Reactivo TRI (Sigma-Aldrich) . La extracción de ARN fue seguida por el tratamiento con DNasa. La cantidad y la pureza del ARN recuperado se determinaron usando el espectrofotómetro NanoDrop 2000 (Thermo Fisher) . El ARN (1 ^g) se transcribió inversamente usando el kit de síntesis de ADNc de primera cadena RevertAid (Thermo Fisher) . Análisis de expresión de ARN mediante un array dinámico de qPCR basada en microfluídica y qPCR convencional Los niveles de expresión de ARN de SF3B1, marcadores moleculares, variantes de splicing y genes housekeeping se determinaron mediante un array dinámico de qPCR basada en microfluidos en muestras de tejido y por qPCR convencional en líneas celulares y tumores xenoinjertos. Los cebadores específicos para transcripciones humanas se diseñaron con el software Primer3 (Applied Biosystems, Foster City, CA) . La preamplificación, el tratamiento con exonucleasa y el array dinámico qPCR se desarrollaron utilizando el sistema Biomark siguiendo abo utilizando el sistema Stratagene Mx3000p con el Brilliant III SYBR Green Master Mix (Stratagene, La Jolla, CA) . En el caso de muestras de tejido, el nivel de expresión de cada transcripción se ajustó mediante un factor de normalización obtenido a partir de los niveles de expresión de dos genes housekeeping (ACTB y GAPDH) utilizando Genorm 3.3. En el caso de los ensayos in vitro y el modelo preclínico in vivo, el nivel de expresión de cada transcripción se ajustó mediante la expresión de ACTB. En todos los casos, estos genes housekeeping exhibieron una expresión estable entre los grupos experimentales. Tabla 1. Parámetros demográficos y clínicos de pacientes con CHC. Cohort 1 Cohort 2 Patients [n] 86 57 Age, y [median (IQR) ] 60, 6 (64-67) 61, 2 (55-67, 25) Etiology [n (%) ] - HCV 30 (36, 1) 17 (25, 8) - Alcohol 21 (25, 3) 17 (25, 8) - HBV 11 (13, 3) 5 (7, 6) - Other 5 (6) 8 (12, 1) - HCV + Alcohol 9 (10, 8) 10 (15, 2) - HBV + Alcohol 1 (1, 2) 1 (1, 5) - HCV + other 3 (3, 6) 1 (1, 5) - Alcohol + other 0 (-) 2 (3) Histological differentiation [n (%) ] - Well differentiated 30 (35, 3) 33 (51, 6) - Moderately differentiated 50 (58, 8) 26 (40, 6) - Poorly differentiated 5 (5, 9) 5 (7, 8) Portal Hypertension [n (%) ] 44 (51, 2) 39 (59, 1) Microvascular invasion [n (%) ] 33 (39, 8) 23 (35, 4) Treated before surger y [n (%) ] 23 (26, 4) 38 (57, 6) Recurrence [n (%) ] 39 (47) 20 (30, 3) Death [n (%) ] 50 (61) 16 (24, 2) Ensayos in vitro La determinación de la proliferación celular, la migración, la apoptosis, la formación de clones y las tumorosferas se realizó tal y como se publicó anteriormente [Jiménez-Vacas, JM et al. Dysregulation of the splicing machiner y is directly associated to aggressiveness of prostate cancer. EBioMedicine. Enero 2020; Vol. 51:102547. <doi: 10.1016/j.ebiom.2019.11.008>; Del Rio-Moreno, M. et al. Peptides derived from the extracellular domain of the somatostatin receptor 2 Septiembre 2019; Vol. 211:147-160. <doi: 10.1016/j.trsl.2019.02.013>; Hormaechea-Agulla, D et al. The oncogenic role of the In1-ghrelin splicing variant in prostate cancer aggressiveness. M. Mol Cancer. Agosto 2017; Vol 16 (1) :146. <doi: 10.1186/s12943-017-0713-9>]]. Modelo de xenoinjerto Los experimentos con ratones xenoinjertos se llevaron a cabo de acuerdo con las Regulaciones Europeas para el Cuidado de Animales bajo la aprobación de los comités de ética de investigación de la universidad / gobierno regional. Se injertaron subcutáneamente ratones desnudos machos Fox1nu / Foxn1nu de ocho semanas de edad (Janvier Labs, Le Genest-Saint-Isle, Francia) en ambos flancos con 5x106 células Hep3b (n = 16 ratones; n = 32 tumores) en 50 ^l de BME (Trevigen, Gaithersburg, MD) . El crecimiento tumoral se controló dos veces por semana durante 2 meses mediante el uso de un calibra digital. En la tercera semana después del injerto, cuando los tumores eran visibles, los ratones fueron tratados con vehículo, pladienolide-B, sorafenib o su combinación (n = 4 ratones / tratamiento; n = 8 tumores / tratamiento) . Sorafenib (30 mg / kg) se administró disuelto en agua potable durante 3 días; mientras que el agua del resto de los ratones se trató con vehículo cremophor / etanol. Pladienolide-B (10-8M) se inyectó por vía intratumoral el segundo día de tratamiento con sorafenib. Después de la eutanasia de los ratones, cada tumor se diseccionó para su examen histopatológico y para congelar o fijar. La necrosis tumoral fue evaluada después de la tinción con hematoxilina y eosina por patólogos expertos. Análisis de SF3B1 por IHC El análisis de inmunohistoquímica (IHC) se realizó en un conjunto representativo de muestras de FFPE que presentaban regiones tumorales y regiones adyacentes no tumorales de pacientes diagnosticados con CHC (n = 16) . Se utilizó el anticuerpo monoclonal SF3B1 (ab172634, Abcam, Cambridge, Reino Unido) a una dilución 1: 250. Dos patólogos independientes realizaron análisis histopatológicos de los tumores siguiendo un protocolo cegado. En el análisis, +, ++, +++ indican intensidad de tinción baja, moderada y alta. Análisis in silico de la expresión de SF3B1 en cohortes de CHC 2 GE PIA2. Para analizar los niveles de expresión de SF3B1 en otras cohortes in silico: hígado de Wurmbach (10 hígado normal frente a 35 CHC) , hígado de Mas (19 hígado normal frente a 38 CHC) , hígado de Roessler (21 hígado normal frente a 22 CHC) y Roessler Liver 2 (220 hígado normal vs. 225 CHC) , se utilizó la base de datos Oncomine. Análisis estadístico Los datos se expresan como media ± error estándar de la media (SEM) , como cambio log2 o como niveles relativos en comparación con los controles correspondientes (establecidos al 100%) . Los datos se evaluaron para determinar la heterogeneidad de la varianza mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov y, en consecuencia, se realizaron pruebas paramétricas (t de Student) o no paramétricas (U de Mann-Whitney) . Las correlaciones bivariadas de Spearman o Pearson se realizaron para variables cuantitativas según la normalidad. Se estudió la relación significativa entre la expresión de ARNm categorizada y la supervivencia de los pacientes utilizando el método de valor p de rango largo. Los valores de p menores de 0, 05 se consideraron estadísticamente significativos. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software GraphPad Prism 6.0 (La Jolla, CA, EE. UU.) . Resultados SF3B1 se sobreexpresa en CHC, se correlaciona con las variantes de splicing oncogénico y se asocia con la supervivencia general. SF3B1 se sobreexpresó significativamente en dos cohortes independientes de muestras de CHC (Tabla 1) en comparación con tejidos adyacentes no tumorales y muestras cirróticas (Fig. 1A) . Estos resultados se corroboraron adicionalmente in silico en 4 cohortes de muestras de CHC (Figura 1 suplementaria) . SF3B1 también se sobreexpresó en muestras de CHC en comparación con el hígado normal en el conjunto de datos TGCA (Fig. 1B) . Además, la expresión de SF3B1 fue mayor en las tres líneas celulares de cáncer de hígado utilizadas (HepG2, Hep3b y SNU-387) en comparación con las celulas THLE-2, las cuales han derivado de hepatocitos normales (Fig. 2 complementaria) . La expresión de SF3B1 en muestras de CHC de la cohorte-1 y la cohorte-2 se correlacionó directamente con la de tres variantes de splicing oncogénicas, KLF6-SV1, CCDC50S y BCL-XL (Fig. 1C; R> 0.370; p <0.01) , cuya expresión fue elevada en muestras de CHC (Figura complementaria 3) . Consistentemente, los niveles de proteína SF3B1 evaluados por IHQ fueron notablemente más altos en CHC en comparación con las regiones adyacentes no tumorales (Fig. 1D) . tumor, el número de nódulos, el grado de diferenciación del tumor y la invasión microvascular, pero no con la etiología de la enfermedad hepática subyacente en la Cohorte-2 (Fig. 2A) . Esta información no estaba completamente disponible para la Cohorte-1 y solo se encontró correlación entre SF3B1 y el número de nódulos (Figura 4 suplementaria) . Sorprendentemente, SF3B1 se asoció con la supervivencia general (Fig. 2B) . Específicamente, los niveles de expresión de SF3B1 más altos se correlacionaron con tasas de supervivencia global más bajas en TCGA (HR = 1.6, p = 0.006) y también tendieron a correlacionarse en la Cohorte-1 (HR = 1.99, p = 0.063) , mientras que este efecto fue menos pronunciado en la Cohorte 2 (HR = 3.4, p = 0.134) , que se compone de CHC menos agresivo con mejor pronóstico (Tabla 1) . El silenciamiento de SF3B1 redujo las características agresivas de las líneas celulares de CHC. Para analizar la implicación de SF3B1 en la fisiopatología del CHC, se usó un siRNA específico (siSF3B1) para reducir significativamente los niveles de expresión de SF3B1 [ARNm (Fig. 3A, confirmado en HepG2, Hep3b y SNU-387) y proteínas (Fig. 3B, confirmado en Hep3b) ] en comparación con las células transfectadas con el control. El silenciamiento de SF3B1 redujo significativamente la proliferación celular de una manera dependiente del tiempo (Fig. 3C) , así como la migración (Fig. 3D-E) en las tres líneas celulares. El bloqueo farmacológico de SF3B1 con pladienolide-B redujo las características agresivas de las líneas celulares de CHC Pladienolide-B, un inhibidor farmacológico de SF3B1, tuvo un fuerte efecto inhibitorio y dependiente de la dosis sobre la proliferación celular en las tres líneas celulares de CHC, mientras que solo ejerció un efecto modesto sobre la línea celular derivada de hepatocitos normales (THLE-2) (Fig. 4A y Fig. 5 suplementaria) . En particular, las tres líneas celulares de CHC exhibieron una respuesta dependiente de la dosis y el tiempo similar a pladienolide-B, ya que la dosis de 10-9 M no tuvo un efecto significativo sobre la proliferación celular, mientras que a 10-8 M y 10-7 M de pladienolide-B inhibió claramente la proliferación celular, especialmente a las 48-72 h (Fig. 4A) . En el caso de las células THLE-2, solo una dosis de 10-7M redujo la viabilidad celular, mientras que las dosis de 10-9M y 10-8M no ejercieron ninguna inhibición significativa (Fig. 4A) . Por estas razones, la dosis de 10-8 M se seleccionó para experimentos posteriores. Los ensayos de cicatrización de herida demostraron que el tratamiento con pladienolide-B redujo significativamente la capacidad de migración de las tres líneas celulares de CHC (Fig. 4B y C) . 1 De hecho, el tamaño medio de las tumorosferas se redujo en las tres líneas celulares de CHC después de 10 días tras el tratamiento con pladienolide-B (Fig. 4D y E) . Además, los ensayos clonogénicos demostraron que el número de colonias formadas fue significativamente menor en las células tratadas con pladienolide-B en comparación con las células tratadas con vehículo (Fig. 4F y G) . Finalmente, la tinción con DAPI reveló que el pladienolide-B aumentaba significativamente la apoptosis en las células de CHC (Fig. 4H e I) . Pladienolide-B mejoró los efectos de sorafenib en las líneas celulares de CHC más agresivas. En los experimentos que combinaban pladienolide-B (10-8 M) y sorafenib (5 nM) , el pladienolide-B, como se esperaba, no redujo la viabilidad de las células THLE-2 después de 72 h, mientras que sorafenib la redujo significativamente (Fig. 4J) . En contraste, el pladienolide-B tuvo un efecto comparable al ejercido por sorafenib en términos de proliferación en las tres líneas celulares de CHC (Fig. 4J) . Es de destacar que la combinación de sorafenib y pladienolide-B ejerció efectos significativamente más pronunciados que el sorafenib solo en las líneas celulares más agresivas Hep3b y SNU-387 (Fig. 4J) . Pladienolide-B redujo el crecimiento in vivo de células CHC xenoinjertadas en ratones desnudos. El efecto de pladienolide-B sobre el crecimiento tumoral in vivo se evaluó en xenoinjertos inducidos por Hep3b (Fig. 5A) . Una dosis intratumoral única de pladienolide-B redujo significativamente el crecimiento de dichos tumores en comparación con tumores tratados con vehículo (Fig. 5B) . El efecto de pladienolide-B fue comparable al ejercido por el sorafenib administrado por vía oral. Histopatológicamente, los tumores tratados con sorafenib tuvieron más necrosis que los tumores tratados con vehículo (Fig. 5C) . El silenciamiento o bloqueo de SF3B1 redujo la expresión de marcadores de agresividad y variantes de splicing oncogénico. Se exploraron los mecanismos moleculares asociados al silenciamiento y bloqueo de SF3B1 en la línea celular Hep3b. El silenciamiento de SF3B1 y / o el tratamiento con pladienolide-B (10-8 M) en cultivos celulares y tumores xenoinjertados redujeron la expresión de diferentes marcadores tumorales tales como CDK4, CDK6 o CD24 (Fig. 6A) . Además, el silenciamiento y / o el bloqueo farmacológico de SF3B1 indujeron una reducción selectiva de variantes de splicing 2 humano. De hecho, el silenciamiento o bloqueo in vitro de SF3B1 redujo la expresión de KLF6-SV1 y BCL-XL (Fig. 6B) , mientras que el tratamiento in vivo con pladienolide-B redujo la expresión de KLF6-SV1 en tumores derivados de Hep3b (Fig. 6B)

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