Patente nacional por "Derivados de quinolina-2(1H)-ona para el tratamiento y prevención de enfermedades neurodegenerativas"

Reivindicaciones:
+ ES-2963237_A11. Un compuesto de fórmula I: o una sal farmacéutica del mismo, en donde: la línea discontinua del enlace entre C3 y C4 de la quinolina-2 (1H) -ona representa un enlace simple o un enlace doble; R1 es-N R 2R3 o C y 1; cada R2y R3 son independientemente alquilo C1-C5; Cy1 es un anillo saturado de heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende al menos un heteroátomo N, y Cy1 está opcionalmente sustituido con uno o más R4; R4 es alquilo C 1-C 5.- O-alquilo C 1-C 5.- N O 2 o halógeno; y n es un número entero seleccionado d e 0 a 5. 2. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Cy1 se selecciona entre pirrolidina, morfolina, azepina, piperazina o piperidina y Cy1 está opcionalmente sustituido con un R4. 3. El compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde R4 se selecciona entre alquilo C 1-C 5. 4. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre: 7- (2-Morfolinoetoxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (1-1) ; 7- ( (5- (Dietilamino) pentil) oxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (I-2) ; 7- (3- (Dietilamino) propoxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (I-3) ; 7- (4- (Dietilamino) butoxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (I-4) ; 7- ( (5- (4-Metilpiperazin-1-il) pentil) oxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (I-5) ; 7- (4- (4-lsopropilpiperazin-1-il) butoxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (I-6) ; 7- (2- (Dietilamino) etoxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1 H) -ona (I-7) ; 7- (4- (4-Metilpiperazin-1-il) butoxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (I-8) ; 7- (2- (4-Metilpiperazin-1-il) etoxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (I-9) ; 7- ( (5- (4-lsopropilpiperazin-1-il) pentil) oxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (1-10) ; 7- (2- (4-lsopropilpiperazin-1-il) etoxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (1-11) ; 7- (3- (4-lsopropilpiperazin-1-il) propoxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (1-12) ; 7- ( (1-Metilpiperidin-4-il) oxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (1-13) ; 7- ( (5-Morfolinopentil) oxi) quinolin-2 (1H) -ona (1-14) ; 7- ( (5- (4-Metilpiperazin-1-il) pentil) oxi) quinolin-2 (1H) -ona (1-15) ; 7- (4-Morfolinobutoxi) quinolin-2 (1H) -ona (1-16) ; 7- (4- (4-Metilpiperazin-1-il) butoxi) quinolin-2 (1H) -ona (1-17) ; (S) -7- (4- (2-Metilpirrolidin-1-il) butoxi) quinolin-2 (1H) -ona (1-18) ; 7- (4- (Dietilamino) butoxi) quinolin-2 (1H) -ona (1-19) ; 7- (3-Morfolinopropoxi) quinolin-2 (1H) -ona (I-20) ; 7- (3- (Dietilamino) propoxi) quinolin-2 (1H) -ona (1-21) ; 7- (2- (4-lsopropilpiperazin-1-il) etoxi) quinolin-2 (1H) -ona (I-22) ; 7- (4- (4-lsopropilpiperazin-1-il) butoxi) quinolin-2 (1H) -ona (I-23) ; 7- ( (5- (Dietilamino) pentil) oxi) quinolin-2 (1H) -ona (I-24) ; (R) -7- (4- (2-Metilpirrolidin-1-il) butoxi) quinolin-2 (1H) -ona (I-25) ; 7- ( (5- (4-lsopropilpiperazin-1-il) pentil) oxi) quinolin-2 (1H) -ona (I-26) ; 7- ( (1-Metilpiperidin-4-il) oxi) quinolin-2 (1H) -ona (I-27) ; 7- (2- (Azepan-1-il) etoxi) quinolin-2 (1H) -ona (I-28) ; 7- (2- (Dietilamino) etoxi) quinolin-2 (1 H) -ona (I-29) ; (R) -7- ( (5- (2-Metilpirrolidin-1-il) pentil) oxi) quinolin-2 (1H) -ona (I-30) ; 7- (3- (4-lsopropilpiperazin-1-il) propoxi) quinolin-2 (1H) -ona (1-31) ; (S) -7- ( (5- (2-metilpirrolidin-1-il) pentil) oxi) quinolin-2 (7H) -ona (I-32) ; y (R) -7- (3- (2-Metilpirrolidin-1-il) propoxi) quinolin-2 (1H) -ona (I-33) .56 5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, para su uso como un medicamento. 7. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurológica. 8. El compuesto de fórmula I para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la enfermedad neurológiva se selecciona entre la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica.

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C07D 215/22 - C07D 401/12 - A61K 31/4704 - A61K 31/4709 - A61P 25/00 - A61P 25/16 - A61P 25/28

Descripciones:
+ ES-2963237_A1 Derivados de quinol¡na-2 (1H) -ona para el tratamiento v prevención de enfermedades neurodegenerativas La invención se refiere a los derivados de quinolin-2 (1H) -ona de fórmula I. La invención también se refiere a su uso para el tratamiento y/o prevención de enfermedades neurodegenerativas, particularmente, de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica. ESTADO DE LA TÉCNICA La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por el deterioro progresivo de la memoria y la capacidad de aprendizaje debido a una variedad de cambios patológicos en el sistema nervioso central (SNC) (Scheltens, P. y col. The Lancet 2021, 397, 1577) . La revisión de la bibliografía muestra que la inhibición de las colinesterasas (ChEs) , a saber, la acetilcolinesterasa (AChE) y la butirilcolinesterasa (BChE) , las monoaminooxidasas (MAO-A/B) y la p-secretasa, además de la modulación de los receptores monoaminérgicos, sigue siendo el foco de la AD relacionados con el diseño de fármacos de molécula pequeña (do Carmo Carreiras, M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2020, 30, 126880) . La pérdida selectiva de neuronas colinérgicas conduce a una disminución de los niveles de acetilcolina (ACh) en regiones específicas del cerebro que median la cognición (Hampel, H. et al. Brain 2018, 141, 1917) . Por lo tanto, la inhibición de AChE o BChE aumenta los niveles de ACh en la hendidura sinóptica y restaura la neurotransmisión colinérgica (Wang, H.; Zhang, H. ACS Chem. Neurosci. 2019, 10, 852) . Por otro lado, los MAO catalizan la oxidación de aminas que actúan como neurotransmisores, liberando H2O2 y consecuentemente especies reactivas de oxígeno y nitrógeno (Jones, D. N.; Raghanti, M. A. J. Chem. Neuroanat. 2021, 114, 101957) . La inhibición del MAO imparte potentes efectos neuroprotectores al disminuir el estrés oxidativo y restaura la plasticidad sinóptica, la memoria y el aprendizaje deteriorados en un modelo de ratón con EA a través del control de los niveles tónicos de GABA (Manzoor, S.; Hoda, N. Eur. J. Med. Chem. 2020, 206, 112787) . La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa crónica que afecta al 1 % de las personas mayores de 60 años. La EP se caracteriza por la muerte rogresiva de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y la formación de cuerpos de Lewy que contienen agregados de a-sinucleína (Bloem, B. R. et al. The Lancet 2021, 397, 2284) . El déficit de la neurotransmisión dopaminérgica es la base de los conocidos síntomas asociados a la patología de la EP, a saber, temblor, rigidez, bradicinesia e inestabilidad postural. Las terapias aprobadas para la EP aumentan los niveles de dopamina en el cuerpo estriado a través de la inhibición selectiva de la MAO-B; por ejemplo, la rasagilina se prescribe como monoterapia en las primeras etapas de la EP y como terapia adicional a la levodopa en las etapas avanzadas de la EP (Armstrong, M. J.; Okun, M. S. JAMA 2020, 323, 548) . La inhibición de MAO-B es, por lo tanto, un enfoque validado en la EP, mientras que un inhibidor de MAO-B reversible desarrollado recientemente también rescató el deterioro de la memoria y el aprendizaje en el modelo de AD en ratones APP/PS1 (Park, J.-H. et al. Sci. Adv. 5, eaav0316) . Los receptores de histamina H3 (H3R) se expresan principalmente en el cerebro en el área relacionada con la cognición y la memoria (Panula, P. et al. Pharmacol Rev. 2015, 67, 601) y desde su descubrimiento en los años 80 del siglo pasado todavía están en el centro de la atención de los científicos. La utilidad terapéutica muestra que los ligandos, antagonistas o agonistas inversos anti-H3R podrían ser útiles en el tratamiento de diversas enfermedades humanas, por ejemplo, EA, EP, narcolepsia, epilepsia, dolor, trastornos alimentarios y metabólicos o alergia. También se sugirió su aplicación en el tratamiento de la esclerosis múltiple, el síndrome de Tourette, la depresión, la enfermedad de Huntington y el autismo. Los trabajos intensivos realizados por investigadores académicos y de compañías farmacéuticas han dado lugar a muchos antagonistas/agonistas inversos de H3R potentes y selectivos. Por último, el primero de ellos, el pitolisant (Wakix®) , ha entrado en el mercado como medicamento huérfano para la narcolepsia. En los últimos años, los ligandos H3R también se diseñaron para interactuar con al menos un objetivo biológico adicional, tal como, por ejemplo, AChE, transportador de serotonina, DA D2 y D3 o receptores de histamina H1 (Khanfar, M. A. et al. Front Neurosci. 2016, 10, 1) . Por consiguiente, sería deseable disponer de nuevos fármacos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, especialmente la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica, con una eficacia mejorada y sin efectos secundarios, mediante la inhibición de las enzimas ChE, MAO y los receptores H3/H4, ya sea solo o en combinación con otras actividades beneficiosas, como las propiedades antioxidantes. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I: o una sal farmacéutica del mismo, en donde: la línea discontinua del enlace entre C3 y C4 de la quinolina-2 (1H) -ona representa un enlace simple o un enlace doble; R1 es-N R 2R3 o C y 1; cada R2y R3 son independientemente alquilo C1-C5; Cy1 es un anillo saturado de heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende al menos un heteroátomo N, y Cy1 está opcionalmente sustituido con uno o más R4; R4 es alquilo C 1-C 5.- O-alquilo C 1-C 5.- N O 2 o halógeno; y n es un número entero seleccionado d e 0 a 5. En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente, en donde Cy1 es un anillo saturado de heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende un heteroátomo N y u n heteroátomo adicional seleccionado de N u O y Cy1 está opcionalmente sustituido con uno o más R4, preferentemente por uno o dos R4, y más preferentemente por un R4. En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente, es un anillo saturado de heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende un heteroátomo de N y un heteroátomo adicional seleccionado entre Nu O, en donde Cy1 está unido al resto de la molécula a través de un heteroátomo d e N o a través de cualquier átomo de C y Cy1 está opcionalmente sustituido por uno o más R4, preferentemente por uno o dos R4, y más preferentemente por un R4. En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente, en donde Cy1 se selecciona entre pirrolidina, morfolina, azepina, iperazina o piperidina y Cy1 está opcionalmente sustituido con uno o más R4, preferentemente por uno o dos R4, y más preferentemente por un R4. En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente, en donde R4 se selecciona entre alquilo C 1-C 5 y preferentemente en donde R4 es metilo. En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente, en donde Cy1 se selecciona entre (S) -2-metilpirrolidina, (R) -2-metilpirrolidina, morfolina, azepina, (N-metil) piperazina, (N-isopropil) piperazina y N-metilpiperidina. En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente, en donde Cy1 se selecciona entre pirrolidina, morfolina, azepina, piperazina o piperidina, y preferentemente en donde Cy1 se selecciona entre (S) -2-metilpirrolidina, (R) -2-metilpirrolidina, morfolina, azepina, (N-metil) piperazina, (N-isopropil) piperazina y N-metilpiperidina. En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente, en donde: la línea discontinua del enlace entre C3 y C4 de la quinolina-2 (1H) -ona representa un enlace simple o un enlace doble; R1 representa -NR2R3 o Cy1; cada R2y R3 son independientemente alquilo C1-C5; Cy1 se selecciona entre (S) -2-metilpirrolidina, (R) -2-metilpirrolidina, morfolina, azepina, (N-metil) piperazina, (N-isopropil) piperazina y N-metilpiperidina; y n es un número entero seleccionado d e 0 a 5. En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente, seleccionado entre: 7- (2-Morfolinoetoxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (1-1) ; 7- ( (5- (Dietilamino) pentil) oxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (I-2) ; 7- (3- (Dietilamino) propoxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (I-3) ; 7- (4- (Dietilamino) butoxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (I-4) ; 7- ( (5- (4-Metilpiperazin-1-il) pentil) oxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (I-5) ; 7- (4- (4-lsopropilpiperazin-1-il) butoxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (I-6) ; 7- (2- (Dietilamino) etoxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1 H) -ona (I-7) ; 7- (4- (4-Metilpiperazin-1-il) butoxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (I-8) ; 7- (2- (4-Metilpiperazin-1-il) etoxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (I-9) ; 7- ( (5- (4-lsopropilpiperazin-1-il) pentil) oxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (1-10) ; 7- (2- (4-lsopropilpiperazin-1-il) etoxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (1-11) ; 7- (3- (4-lsopropilpiperazin-1-il) propoxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (1-12) ; 7- ( (1-Metilpiperidin-4-il) oxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (1-13) ; 7- ( (5-Morfolinopentil) oxi) quinolin-2 (1H) -ona (1-14) ; 7- ( (5- (4-Metilpiperazin-1-il) pentil) oxi) quinolin-2 (1H) -ona (1-15) ; 7- (4-Morfolinobutoxi) quinolin-2 (1H) -ona (1-16) ; 7- (4- (4-Metilpiperazin-1-il) butoxi) quinolin-2 (1H) -ona (1-17) ; (S) -7- (4- (2-Metilpirrolidin-1-il) butoxi) quinolin-2 (1H) -ona (1-18) ; 7- (4- (Dietilamino) butoxi) quinolin-2 (1H) -ona (1-19) ; 7- (3-Morfolinopropoxi) quinolin-2 (1H) -ona (I-20) ; 7- (3- (Dietilamino) propoxi) quinolin-2 (1H) -ona (1-21) ; 7- (2- (4-lsopropilpiperazin-1-il) etoxi) quinolin-2 (1H) -ona (I-22) ; 7- (4- (4-lsopropilpiperazin-1-il) butoxi) quinolin-2 (1H) -ona (I-23) ; 7- ( (5- (Dietilamino) pentil) oxi) quinolin-2 (1H) -ona (I-24) ; (R) -7- (4- (2-Metilpirrolidin-1-il) butoxi) quinolin-2 (1H) -ona (I-25) ; 7- ( (5- (4-lsopropilpiperazin-1-il) pentil) oxi) quinolin-2 (1H) -ona (I-26) ; 7- ( (1-Metilpiperidin-4-il) oxi) quinolin-2 (1H) -ona (I-27) ; 7- (2- (Azepan-1-il) etoxi) quinolin-2 (1H) -ona (I-28) ; 7- (2- (Dietilamino) etoxi) quinolin-2 (1 H) -ona (I-29) ; (R) -7- ( (5- (2-Metilpirrolidin-1-il) pentil) oxi) quinolin-2 (1H) -ona (I-30) ; 7- (3- (4-lsopropilpiperazin-1-il) propoxi) quinolin-2 (1H) -ona (1-31) ; (S) -7- ( (5- (2-metilpirrolidin-1-il) pentil) oxi) quinolin-2 (1H) -ona (I-32) ; y (R) -7- (3- (2-Metilpirrolidin-1-il) propoxi) quinolin-2 (1H) -ona (I-33) . Por lo tanto, la invención se refiere a una sal, profármaco, polimorfo o hidrato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I. Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Como se ha indicado anteriormente, la composición farmacéutica comprende el compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la composición y no perjudiciales para los destinatarios de los mismos. Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente o a una composición farmacéutica del mismo, para su uso como un medicamento. Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente o a una composición farmacéutica del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad neurológica, y preferiblemente para el tratamiento de una enfermedad neurológica seleccionada de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica. Otro aspecto de la invención se refiere al uso del compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente o al uso de la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente, para la fabricación de un medicamento. Otro aspecto de la invención se refiere a un método para tratar y/o prevenir una enfermedad en un sujeto que lo necesite, especialmente un animal o un ser humano, que comprende administrar a dicho sujeto el compuesto de fórmula I tal como se ha definido anteriormente o la composición farmacéutica del mismo como se ha definido anteriormente. La composición de la presente invención puede administrarse en forma de cualquier formulación farmacéutica, cuya naturaleza, como es bien sabido, dependerá de la naturaleza del compuesto activo y de su vía de administración. Puede usarse cualquier vía de administración, por ejemplo, administración oral, parenteral, nasal, ocular, rectal y tópica. La dosificación y frecuencia de dosis dependerá de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar, la edad, el estado general y peso corporal del paciente, así como la composición administrada y la vía de administración, entre otros factores. Los compuestos de fórmula I tal como se definen anteriormente, pueden administrarse por separado o en combinación, particularmente como terapia adyuvante administrada de forma simultánea, alternativa o sucesiva con respecto a una terapia de primera línea adecuada para el tratamiento de una enfermedad neurológica, tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo como se ha definido anteriormente, para identificar y evaluar de forma robótica otros compuestos con alto poder neuroprotector que puedan ser útiles como medicamento, preferentemente para el tratamiento de una enfermedad neurológica, y más preferentemente para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o la esclerosis lateral amiotrófica. En las definiciones anteriores, la expresión alquilo C 1-C 5, como un grupo o parte de un grupo, significa una cadena de alquilo lineal o ramificada que contiene de 1 a 5 átomos de carbono e incluye, entre otros, los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo e isopentilo. El término "halógeno" se refiere al flúor, cloro, bromo o yodo. A menos que se defina de otro modo, todos los términos y las expresiones científicas y técnicas usadas en el presente documento tienen los mismos significados que el que entiende comúnmente un experto habitual en la materia a la que pertenece la presente invención. En la puesta en práctica de la presente invención pueden usarse métodos y materiales similares o equivalentes a los que se describen en el presente documento. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones, la palabra "comprender" y sus variaciones no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o etapas. Objetos adicionales, ventajas y características de la invención serán evidentes para los expertos en la materia tras examinar la descripción o pueden aprenderse poniendo en práctica la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración y no tienen por objeto ser limitantes de la presente invención. EJEMPLOS Métodos generales de síntesis. Las reacciones se controlaron por TLC usando placas de aluminio con gel de sílice recubiertas previamente que contenían un indicador fluorescente (Merck, 5539) . La detección se realizó mediante UV (254 nm) seguida de carbonización con espray de ácido sulfúrico-acético, solución acuosa de permanganato potásico al 1 % o ácido fosfomolíbdico al 0, 5 % en EtOH al 95 %. Se usó Na2S04 anhidro para secar las soluciones orgánicas durante los procesos y la retirada de los disolventes se llevó a cabo al vacío con un evaporador rotatorio. La cromatografía en columna ultrarrápida se realizó usando gel de sílice 60 (malla 230-400, Merck) . Los puntos de fusión se determinaron en un bloque Kofler y no están corregidos. Los espectros IR se obtuvieron en un espectrofotómetro Perkin-ElmerSpectrum One. Los espectros de RMN 1H se registraron con un espectrómetro Varian VXR-200S, usando tetrametilsilano como estándar interno y los espectros de RMN 13C se registraron con un Bruker WP-200-SY. Todas las asignaciones de protones y carbonos coincidieron con los espectros 2D COSY, HSQC, HMBC y 1D NOESY. Los valores con (*) se pueden intercambiar. La pureza de los compuestos se comprobó mediante análisis elementales, realizados en un aparato Cario Erba EA 1108, y se confirmó que era >95 %. La síntesis de compuestos de fórmula I se ha llevado a cabo como se informa en: Ó. M. Bautista-Aguilera, L. Ismaili, M. Chioua, R. Andr y s, M. Schmidt, P. Bzonek, M. Á. Martinez-Grau, C. D. Beadle, T. Vetman, F. López-Muñoz, I. Iriepa, B. Refouvelet, K. Musilek, J. Marco-Contelles. Acetylcholinesterase inhibition of diversely functionalized quinolinones forAlzheimers disease therapy, Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3913. La evaluación biológica de compuestos seleccionados de fórmula I se ha llevado a cabo de la siguiente manera: El ensayo de agotamiento de radioligandos para el receptor H3 de histamina humana se realizó como se describió anteriormente [39] con las siguientes ligeras modificaciones. Brevemente, las células HEK-293 que expresan de manera estable el receptor de histamina H3 humano se lavaron y recolectaron en solución salina tamponada con fosfato (PBS) . Se centrifugaron (3000xg, 10 min, 4 °C) y se homogeneizaron con un ULTRA-TURRAX® T 25 digital (IKA, Alemania) en tampón de unión helado (MgCI2 12, 5mM, NaCI 100mM y Tris/HCI 75mM, pH 7, 4) . El homogeneizado de membrana celular se centrifugó dos veces a 20000 xg durante 20 min (4 °C) . Se incubaron membranas crudas, usando 20 pg por pocilio en un volumen final de 0, 2 mi de tampón de unión, con [3H]-N-a-metilhistamina (2 nM, 78, 3 Ci mmol'1) adquirida de PerkinElmer (MA, EE. UU.) y varias concentraciones de los compuestos de prueba. Los ensayos se ealizaron al menos por duplicado con al menos siete concentraciones apropiadas de compuestos de prueba. TLa incubación se realizó durante 90 min a temperatura ambiente mediante agitación continua usando Pitolisant 10 pM para la determinación de la unión no específica. La radiactividad se determinó por recuento de centelleo líquido. Los datos se analizaron con GraphPad PRISM 6 usando el ajuste de regresión no lineal implementado "competencia en un sitio", donde los valores de K¡ se calcularon de acuerdo con la ecuación de Cheng-Prusoff. El análisis estadístico se realizó en valores de -log K¡. Los valores medios y los intervalos de confianza (95 %) se convirtieron a concentraciones micro o nanomolares. La evaluación biológica de compuestos seleccionados de fórmula I ha proporcionado la afinidad de unión de sigmaIR que se muestra en la Tabla 1 (análisis de unión de H3/4R para ligandos de fórmula I dirigidos a multidiana) . Tabla 1. Análisis de unión de H3/4R para múltiples objetivos dirigidos a ligandos de fórmula I

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ES2963237 (25/03/2024) - A1 Solicitud de patente con informe sobre el estado de la técnica
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