Patente nacional por "COMPUESTOS DERIVADOS DE QUINONAS Y SU USO FRENTE A LEISHMANIA spp"

Reivindicaciones:
+ ES-2957960_A11. Compuesto de fórmula (I) , sus formas isoméricas y sales de los mismos, donde R1 y R3 son hidrógeno y R2 es seleccionado de la lista que consiste, ciclopentilo, cicloheptilo, 3-metil-pentilo y adamantano; o donde R1 y R2 es hidrogeno, y R3 es seleccionado de la lista que consiste, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.2 2. Compuesto de acuerdo a la reivindicación I, donde el compuesto se selecciona de la lista de estructuras que consiste en: 3. Compuesto de fórmula (I) , sus formas isoméricas y sales de los mismos, para su uso como medicamento, donde R1 y R3 son hidrógeno y R2 es seleccionado de la lista que consiste, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 3-metil-pentilo, isopentanilo o adamantano; o donde R1 y R2 es hidrogeno, y R3 es seleccionado de la lista que consiste, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. 4. Compuesto de acuerdo a la reivindicación 3, donde el compuesto se selecciona de la lista de estructuras que consiste en: 5. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a las reivindicaciones 3 o 4, para su uso como medicamento humano o veterinario. 6. Compuesto de acuerdo a la reivindicación 5 para su uso en el tratamiento de la leishmaniasis. 7. Compuesto de acuerdo a la reivindicación 6, donde leishmaniasis es causada por Leishmania spp. 8. Composición farmacéutica que comprende compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y al menos un excipiente farmacéutico aceptable. 9. Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación anterior, que comprende el compuesto de fórmula (I) en un rango en peso en la composición entre 0, 1-5% w/w. 10. Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 8, que comprende: • 0, 1-5% en peso del compuesto de fórmula (I) , • 35-45 % en peso de polyacr y lamida, • 15-25 % en peso de C13-14 Isoparafina, and • 3-8 % surfactante, preferiblemente el surfatante es Laureth-7 11. Composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 8-10 para uso tópico, en forma líquida, de crema o en forma de gel. 12. Composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 8-11, donde la composición es una composición para uso oral es en forma de comprimido, capsula, gránulos, píldoras o liofilizado. 13. Método de obtención de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende al menos las siguientes etapas: i) Proporcionar una mezcla de 2, 5-dimetoxitolueno en presencia de tricloruro de aluminio y cloruro de alquilo en un disolvente nitrogenado, preferiblemente nitrometano; ii) Agitar la mezcla de la etapa anterior durante por lo menos 30min a un rango de temperatura entre -10°C hasta 10°C, preferiblemente 0°C, en condiciones anhidras y atmósfera inerte; iii) Adición de agua al producto de la reacción anterior para detener la reacción seguido de extracción de los productos obtenidos en la etapa anterior con un disolvente orgánico; iv) Adición de óxido de plata y ácido nítrico de manera secuencial a los productos obtenidos en la etapa anterior; v) Opcionalmente adición de agua al producto de la reacción anterior seguido de extracción con un disolvente orgánico; vi) Opcionalmente etapa de purificación. 14. Método de obtención de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación anterior donde, el disolvente orgánico de la etapa iii) se selecciona de una lista que consiste en; hexano, pentano, acetato de etilo o diclorometano; 15. Método de obtención de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 13-14, donde el disolvente orgánico de la etapa v) se selección de la lista que consiste en, diclorometano, hexano, dietil eter, acetona, metanol, etanol, isopropanol tetrahidrofurano y dietil amina, 16. Método de obtención de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende al menos las siguientes etapas: i) Proporcionar una mezcla de 2, 5-dimetoxitolueno disolvente orgánico a una temperatura en un rango entre -5°C hasta 10°C, preferiblemente a 0°C; ii) Añadir a la mezcla anterior una disolución de n-butillitio en disolvente orgánico a una temperatura en un rango entre - 5°C hasta 10°C durante por lo menos 10 minutos; preferiblemente 0°C durante 10 minutos; ii) Aumentar la temperatura de la mezcla anterior a un rango de entre 20°C hasta 30°C; iv) Enfriar producto de etapa anterior a una temperatura en un rango entre -10°C hasta 5°C, seguido de adición de cloruro de alquilo gota a gota; v) Añadir cloruro amónico al producto de la etapa anterior, seguido de extracción con un disolvente orgánico; vi) Adición de óxido de plata y ácido nítrico de manera secuencial a los productos obtenidos en la etapa anterior; vii) Opcionalmente adición de agua al producto de la reacción anterior seguido de extracción con un disolvente orgánico; viii) Opcionalmente etapa de purificación. 17. Método de acuerdo a la reivindicación anterior donde, el alquilo de la etapa iv) alquilo lineal o ramificado, C1-C10. 18. Método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 16-17 donde, el disolvente orgánico de las etapas i) y vii) se selección de la lista que consiste en, diclorometano, hexano, dietil eter, acetona, metanol, etanol, isopropanol tetrahidrofurano y dietil amina,

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A61K 31/122 - A61P 33/02

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+ ES-2957960_A1 COMPUESTOS DERIVADOS DE QUINONAS Y SU USO FRENTE A LEISHMANIA spp. SECTOR DE LA TÉCNICA La presente invención se refiere a compuestos derivados de quinonas y el uso de estos en el sector farmacéutico, en concreto en el campo de las enfermedades parasitarias. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades parasitarias protozoarias representan un importante problema de salud pública a nivel global, costando a las economías en desarrollo billones de dólares cada año (WHO, 2017) . La leishmaniasis es causada por un parásito protozoo que comprende 20 especies de Leishmania y es clasificada en tres diferentes formas clínicas: visceral, mucocutánea y cutánea. Esta última es la forma más común, estimándose anualmente entre 600000 a 1 millón de nuevos casos a nivel mundial (WHO, 2021) . La leishmaniasis es curable si se diagnostica a tiempo y si se administra la medicación apropiada. El tratamiento de primera elección se basa en sales de antimonio pentavalente como el antimoniato de metil glucamina y el estibogluconato de sodio. Otros medicamentos como la miltefosina se usan como tratamiento de segunda línea (Copeland and Aronson, 2015) . Sin embargo, esta presenta alta toxicidad y resistencia, además de ser un tratamiento largos y costosos, por lo que es necesaria la búsqueda de tratamientos más seguros, efectivos y económicos (Or y an, 2015) . La leishmaniasis cutánea, cuyas lesiones son caracterizadas por nódulos que pueden llegar a destruir la epidermis y así resultar en úlceras (Peralta et al. 2021) , puede ser tratada con resultados variables entre 55 y 98% de éxito, dependiendo de la zona geográfica y la especie causante de la enfermedad (Corpas-López et al. 2016) . En muchos países en desarrollo es una enfermedad endémica debido principalmente al limitado número de medicamentos disponibles para los pacientes. Además, la mayoría de los tratamientos requieren de administración parenteral, causando poca conformidad en los pacientes, altos costos y por consiguiente menores resultados (Azim et al. 2021) . A pesar de que se han desarrollado y evaluado preparaciones tópicas de paromomicina, anfotericina B y miltefosina, no se han obtenido formulaciones suficientemente efectivas (Corpas-López et al. 2016) . En los últimos años se ha hecho mucho énfasis en el desarrollo de alternativas tópicas fáciles de aplicar y que no generen toxicidad sistémica, observando cierta preferencia por algunos tipos de moléculas, como es el caso de aquellas que poseen un núcleo quinona, que suele actuar como intercalante de ADN, alquilante de biomoléculas, y/o generador de especies reactivas de oxígeno (Ibacache et al., 2018) . También se han descrito algunos compuestos obtenidos por síntesis (Gunatilaka et al., 2001) o por derivatización de productos naturales que comprenden este fragmento, por ejemplo, a partir de perezona, una quinona natural utilizada como base para sintetizar una serie de derivados citotóxicos. Sin embargo, a pesar de que se han descrito valores de CI50 entre 3.3 y 24.8 ^M (Concepción-Lozada et al., 2012) , valores más óptimos de CI50 para el tratamiento leishmanicida serian inferiores a 1 ^g/mL (Nwaka and Hudson, 2006; Nwaka et al., 2009) En consecuencia, existe la necesidad de proporcionar tratamientos para la leishmaniasis, eficaces y de baja toxicidad que puedan solventar las desventajas arriba mencionadas. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención, por lo tanto, resuelve los problemas planteados. De esta manera, el primer aspecto de la invención está relacionado con un compuesto de fórmula (I) , sus formas isoméricas y sales de los mismos, Compuesto de formula (I) donde R1 y R3 son hidrógeno y R2 es seleccionado de la lista que consiste, ciclopentilo, cicloheptilo, 3-metil-pentilo y adamantano; o donde R1 y R2 es hidrogeno, y R3 es seleccionado de la lista que consiste, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los compuestos de formula (I) de acuerdo al primer aspecto de la invención presentan actividad frente a la leishmaniasis, mostrando buena eficacia y baja toxicidad. Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo al primer aspecto presentan valores CI50 < 1 ^g/mL lo cual supone una mejora significativa, frente al fármaco de referencia Miltefosina donde CI502.64 ^g/mL. El segundo aspecto de la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) , sus formas isométricas y sales de los mismos, para su uso como medicamento, donde R1 y R3 son hidrógeno y R2 es seleccionado de la lista que consiste, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 3-metil-pentilo, isopentanilo o adamantano; o donde R1 y R2 es hidrogeno, y R3 es seleccionado de la lista que consiste, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los compuestos de formula (I) de acuerdo al segundo aspecto de la invención presentan actividad frente a la leishmaniasis, mostrando buena eficacia y baja toxicidad. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo al segundo aspecto de la invención presentan valores CI50 < 1 ^g/mL, lo que supone una mejora frente al fármaco de referencia Miltefosina donde CI502.64 ^g/mL. Teniendo en cuenta que una de las principales limitaciones para la realización de los estudios pre-clínicos y clínicos de potenciales agentes terapéuticos es el difícil acceso la fuente natural, el tercer aspecto de la invención está relacionado con la síntesis de los compuestos del primer y segundo aspecto de la invención. El procedimiento sintético se puede abordar a través de dos metodologías que comprenden por lo menos dos etapas de reacción y se pueden llevar a cabo a partir de compuestos comerciales de fácil acceso y bajo coste, como se describe en el esquema 1. • Método A . Etapa 1: Alquilación de Friedel y Craft sobre 2, 5-dimetoxitolueno mediante el uso de haluros sustituidos en presencia de AlCE Etapa 2: Reacción de desprotección mediante oxidación con AgO (II) . • Método B. Etapa 1: Reacción de acoplamiento del fragmento de interés por reacción de haluros de alquilo con el carbanión obtenido por tratamiento de 2, 5-dimetoxitolueno en presencia de BuLi. Etapa 2: Reacción de desprotección mediante oxidación con AgO (II) . Los compuestos de acuerdo al primer aspecto obtenidos mediante estas dos metodologías sintéticas, tercer y cuarto aspecto de la invención, han permitido obtener los compuestos de formula (I) del primer y segundo aspecto para posteriormente poder evaluar la actividad anti-leishmania. Dichos compuestos se han obtenido con un buen rendimiento y pureza superior al 95%, preferiblemente superior al 99%, lo que los hace adecuados para su uso médico. El quinto aspecto de la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) de acuerdo al primer o segundo aspecto nventivo o a los compuestos obtenidos del tercer aspecto de la invención, además de un excipiente farmacéutico aceptable. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La siguiente descripción gráfica es dada a modo de ejemplo no limitante con el fin de detallas las características y ventajas de la invención. Figura 2. Estructura química de quinonas sintéticas. DESCRIPCIÓN DETALADA DE LA INVENCIÓN El primer aspecto de la invención está relacionado con los compuestos de fórmula (I) , sus formas isoméricas y sales de los mismos, Compuesto de formula (I) donde R1 y R3 son hidrógeno y R2 es seleccionado de la lista que consiste, ciclopentilo, cicloheptilo, 3-metil-pentilo y adamantano; o donde R1 y R2 es hidrogeno, y R3 es seleccionado de la lista que consiste, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los compuestos de formula (I) de acuerdo al primer aspecto de la invención presentan actividad frente a la leishmaniasis, mostrando buena eficacia y baja toxicidad. Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo al primer aspecto presenta valores CI50 < 1 |jg/mL lo cual supone una mejora significativa, frente al fármaco de referencia Miltefosina donde CI502.64 ^g/mL. En una realización preferida del primer aspecto los compuestos de fórmula I se selecciona de la lista de estructuras que consiste en: El segundo aspecto de la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) , sus formas isométricas y sales de los mismos, para su uso como medicamento, donde R1 y R3 son hidrógeno y R2 es seleccionado de la lista que consiste, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 3-metil-pentilo, isopentanilo o adamantano; o donde R1 y R2 es hidrogeno, y R3 es seleccionado de la lista que consiste, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los compuestos de formula (I) de acuerdo al segundo aspecto de la invención presentan actividad frente a la leishmaniasis, mostrando buena eficacia y baja toxicidad. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo al segundo aspecto de la invención presentan valores CI50 < 1 ^g/mL, lo que supone una mejora frente al fármaco de referencia Miltefosina donde CI502.64 ^g/mL. En una realización preferida del segundo aspecto de la invención el compuesto de fórmula I se selecciona de la lista de estructuras que consiste en: Una realización preferida del segundo aspecto de la invención está relacionada con los compuestos de formula (I) para su uso como medicamento humano o veterinario. Una realización preferida del segundo aspecto se relaciona con los compuestos de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de la leishmaniasis. En una realización más preferida del segundo aspecto de la invención, la leishmaniasis es causada por Leishmania spp. El tercer aspecto de la invención está relacionado con un método de obtención del compuesto de fórmula (I) de acuerdo al primer aspecto o el compuesto de fórmula (I) de cuerdo al segundo aspecto, donde el método comprende al menos las siguientes etapas: i) Proporcionar una mezcla de 2, 5-dimetoxitolueno en presencia de tricloruro de aluminio y cloruro de alquilo en un disolvente nitrogenado, preferiblemente nitrometano; ii) Agitar la mezcla de la etapa anterior durante por lo menos 30min a un rango de temperatura entre -10°C hasta 10°C, preferiblemente 0°C, en condiciones anhidras y atmósfera inerte; iii) Adición de agua al producto de la reacción anterior para detener la reacción seguido de extracción de los productos obtenidos en la etapa anterior con un disolvente orgánico; iv) Adición de óxido de plata y ácido nítrico de manera secuencial a los productos obtenidos en la etapa anterior; v) Opcionalmente adición de agua al producto de la reacción anterior seguido de extracción con un disolvente orgánico; vi) Opcionalmente etapa de purificación. Otros disolventes fueron probados en la etapa i) tales com o éter, THF, hexano o pentano, sin embargo, dichos disolventes proporcionaron malos resultados al menos en relación al rendim iento de la reacción. En una realización preferida de la invención de acuerdo al te rce r aspecto de la invención, el d isolvente orgánico de la etapa iii) se selecciona de una lista que consiste en; hexano, pentano, acetato de etilo o diclorom etano; En una realización preferida de la invención de acuerdo al te rce r aspecto de la invención, el d isolvente orgánico de la etapa v) se selección de la lista que consiste en, diclorom etano, hexano, dietil eter, acetona, metanol, etanol, isopropanol tetrahidrofurano y dietil amina, El cuarto aspecto de la invención se relaciona con un método de obtención del compuesto de fórmula (I) de acuerdo al primer aspecto o el compuesto de fórmula (I) de acuerdo al segundo aspecto, donde el método comprende al menos las siguientes etapas: i) Proporcionar una mezcla de 2, 5-dimetoxitolueno disolvente orgánico a una temperatura en un rango entre -5°C hasta 15°C, preferiblemente entre 0-10°C; ii) Añadir a la mezcla anterior una disolución de n-butillitio en disolvente orgánico a una temperatura en un rango entre - 5°C hasta 10°C durante por lo menos 10 minutos; preferiblemente 0°C durante 10 minutos; iii) Aumentar la temperatura de la mezcla anterior a un rango de entre 20°C hasta 30°C; iv) Enfriar producto de etapa anterior a una temperatura en un rango entre -10°C hasta 5°C, seguido de adición de cloruro de alquilo gota a gota; v) Añadir cloruro amónico al producto de la etapa anterior, seguido de extracción con disolvente orgánico; vi) Adición de óxido de plata y ácido nítrico de manera secuencial a los productos obtenidos en la etapa anterior; vii) Opcionalmente adición de agua al producto de la reacción anterior seguido de extracción con un disolvente orgánico; viii) Opcionalmente etapa de purificación. En una realización preferida de la invención de acuerdo al cuarto aspecto de la invención, el disolvente orgánico de las etapas i) se selecciona de hexano y acetona. En otra realización preferida de la invención de acuerdo al cuarto aspecto de la invención, El alquilo de la etapa iv) es un alquilo lineal o ramificado, C1-C10. En otra realización preferida de la invención de acuerdo al cuarto aspecto de la invención, el disolvente orgánico de las etapas i) y vii) se selección de la lista que consiste en, diclorometano, hexano, dietil eter, acetona, metanol, etanol, isopropanol tetrahidrofurano y dietil amina, El quinto aspecto de la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) de acuerdo al primer o segundo aspecto inventivo o a los compuestos obtenidos del tercer y cuarto aspecto de la invención, además de un excipiente farmacéutico aceptable. En una realización preferida del quinto aspecto, la composición farmacéutica está de aplicación tópica u oral. En otra realización preferida del quinto aspecto, la composición farmacéutica del quinto aspecto, es de aplicación tópica y está en forma líquida, de crema o en forma de gel. En una realización preferida del tercer aspecto la composición farmacéutica es de aplicación oral en forma de comprimido, capsula, gránulos, píldoras o liofilizados. En otra realización más preferida del quinto aspecto, la composición farmacéutica es de aplicación tópica, preferiblemente en forma de gel o crema. En una realización preferida del quinto aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I) está presente en la composición farmacéutica en un rango entre 0, 1-5% w/w (en peso) . En otra realización preferida del quinto aspecto de la invención, la composición comprende: 0, 1-5% en peso del compuesto de fórmula (I) 35-45 % en peso de Polyacr y lamide 15- 25 % en peso de C13-14 Isoparafina 3-8 % surfactante, preferiblemente el surfactante es Laureth-7 EJEMPLOS Ejem plo 1. O btención de com puestos DE FO RM ULA I con (SG-0013, donde R1 y R3 es H y R2 es cicloheptano) acitvidad le ishm anicida El prim er paso para la obtención de los com puestos de form ula (I) SG-013, donde R1 y R3 es H y R2 es cicloheptano, consiste en la form ación de sustancias arom áticas 2-m etil sustitu idas (m étodo A figura 1) . Para ello, se hizo reaccionar una disolución de 2, 5-dim etoxito lueno (3.285 mmol) , en presencia de tricloruro de alum inio (6.57 mmol) y c lorocicloheptano (6.57 mmol) , d isueltos en nitrom etano, condiciones anhidras y atm ósfera inerte. La reacción se m antiene en agitación a 0°C durante 1 hora. Tras la adición de agua, los productos de reacción se extra jeron con éter (W illiam son 1999) . A continuación, se realizó una extracción líquido-líquido con éter etílico y se secó con M gSO 4. El d isolvente se evaporó a presión reducida y el producto se raccionó m ediante crom atografía en colum na de gel de sílice (150 x 30 mm 0 ) usando como eluyente m ezclas de n-hex:AcO Et (99:1 - 97:3) . Las fracciones obtenidas se concentraron y se identificó, según los espectros de RMN de 1H, aquella que m ostró señales de la sustitución del anillo 2, 5-dim etoxito lueno. El siguiente paso de reacción consiste en la desprotección de los grupos m etoxilo y form ación de las quinonas por adición de óxido de plata (II) (4.84 mmol) disuelto en ácido nítrico 7 N (0.2 mL) a una disolución de 300 mg de los productos interm edios en 4 mL de dioxano. La reacción se m antuvo en agitación a 0°C durante 1 hora; se detuvo con agua y se extra jo con diclorom etano (Sánchez et al. 1985) . El producto se fraccionó m ediante crom atografía en colum na de sílica (150 x 15 mm 0 ) usando com o e luyente n-hex:AcO Et en condiciones isocráticas (99:1) . Según el espectro de RMN de 1H de las fracciones obtenidas, se seleccionó aquella m ostrando señales de benzoquinonas. La fracción de interés fue purificada m ediante HPLC utilizando una columna de sílica (250 x 10 mm 0 ) con n-Hex:AcO Et en gradiente (99:1 - 0:100) com o eluyente El rendim iento de la reacción fue 49% y la pureza de SG-013 es del 95%. El com puesto se caracterizó por resonancia m agnética nuclear y se confirm ó por espectrom etría de masas. El com puesto SG-0013 se obtuvo como un cristal traslucido; HRESIMS m/z 217.1234 [M -H]- (calc. C 14H18O2, 217.1234) 1H NMR (600 MHz, CDCb) 5 1.40 (1H, m, H-9) , 1.40 (1H, m, H-10) , 1.55 (1H, m, H-10) , 1.65 (1H, m, H-11) , 1.75 (1H, m, H-9) , 1.75 (1H, m, H-10) , 2.02 (3H, d, J=0.92, H-7) , 2.84 (1H, tt, J=10.6, 3.1, H-8) , 6.49 (1H, s, H-3) , 6.57 (1H, d, J=0.92, H-6) ; 13C NMR (125 MHz, CDCb) 5 15.53 (C-7) , 27.05 (C-10) , 27.92 (C-11) , 34.25 (C-9) , 37.79 (C-8) , 130.68 (C-3) , 133.86 (C-6) , 145.26 (C-5) , 155.35 (C-2) , 187.65 (C-1) , 188.93 (C-4) . Los com puestos sin tetizados se detallan en la Figura 2. E jem plo 2. O btención de com puestos DE FO RM ULA I con actividad le ishm anicida En otra realización de la invención, los com puestos de fórm ula (I) se han preparado m ediante el s iguiente m étodo B que se describe en la figura 1: Para la obtención de los com puestos de form ula (I) SG-013, donde R1 y R3 es H y R2 es cicloheptano, se partió de una disolución de 2, 5-dim etoxito lueno (50.0 mg, 0.3 mmol) en 10 mL de éter a una tem peratura de 0°C y se añadió una disolución de 0.5 mL n-butillitio (0.5 m mol) 1.7 M en hexano. Tras 10 min a 0°C, la reacción se m antuvo en agitación durante 24 horas a tem pera tura ambiente. Posteriormente, la m ezcla se enfrió a 0°C nuevamente, y se añadió, gota a gota, el clorocicloheptano. Tras 30 min de agitación, se detuvo la reacción con una disolución de cloruro am ónico saturado, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (Sánchez et al. 1985) . A continuación, se realizó una extracción líquido-líquido con éter etílico y se secó con M gSO 4. El d isolvente se evaporó a presión reducida y el producto se fraccionó m ediante crom atografía en colum na de gel de sílice usando como eluyente n-hex:AcO Et (99:1 - 97:3) . Las fracciones obtenidas se concentraron y se identificó, según los espectros de RMN de 1H, aquella que m ostró señales de la sustitución del anillo 2, 5-dim etoxito lueno. El último paso de reacción, al igual que en el ejemplo 1, consiste en la desprotección de los grupos m etoxilo y form ación de las quinonas por adición de óxido de plata d isuelto en ácido nítrico. Los productos resultantes (com puestos de form ula I) se purificaron m ediante crom atografía en columna de sílica, seguido de purificación vía HPLC (crom atografía liquida) utilizando n-hex:AcO Et (99:1 -0:100) como eluyente. La identificación se realizó m ediante técnicas espectroscópicas de resonancia m agnética nuclear y se confirm aron por espectrom etría de masas. El com puesto SG-0013 se obtuvo como un cristal traslucido; HRESIMS m/z 217.1234 [M -H]- (calc. C 14H18O2, 217.1234) 1H NMR (600 MHz, CDCb) 5 1.40 (1H, m, H-9) , 1.40 (1H, m, H-10) , 1.55 (1H, m, H-10) , 1.65 (1H, m, H-11) , 1.75 (1H, m, H-9) , 1.75 (1H, m, H-10) , 2.02 (3H, d, J=0.92, H-7) , 2.84 (1H, tt, J=10.6, 3.1, H-8) , 6.49 (1H, s, H-3) , 6.57 (1H, d, J=0.92, H-6) ; 13C NMR (125 MHz, CDCb) 5 15.53 (C-7) , 27.05 (C-10) , 27.92 (C-11) , 34.25 (C-9) , 37.79 (C-8) , 130.68 (C-3) , 133.86 (C-6) , 145.26 (C-5) , 155.35 (C-2) , 187.65 (C-1) , 188.93 (C-4) . Ejemplo 1. Obtención de com puestos DE FO RM ULA I con (SG-010, donde R1 y R3 es H y R2 es 2-m etilbutano) acitvidad le ishm anicida El prim er paso para la obtención de los com puestos de form ula (I) SG-010, donde R1 y R3 es H y R2 es 2-m etilbutano, consiste en la form ación de sustancias arom áticas 2-m etil sustitu idas (m étodo A figura 1) . Para ello, se hizo reaccionar una disolución de 2, 5-dim etoxito lueno (3.28 mmol) , en presencia de tricloruro de alum inio (6.57 mmol) y 2-cloro-2-m etilbutano (6.57 mmol) , d isueltos en nitrom etano, en condiciones anhidras y atm ósfera inerte. La reacción se m antuvo en agitación a 0°C durante 1 hora. Tras la adición de agua, los productos de reacción se extra jeron con éter (W illiam son 1999) . A continuación, se realizó una extracción líquido-líquido con éter etílico y se secó con M gSO 4. El d isolvente se evaporó a presión reducida y el producto se fraccionó m ediante crom atografía en colum na de gel de sílice (120 x 30 mm 0 ) usando como eluyente n-hex:AcO Et (99:1 - 97:3) . Las fracciones obtenidas se concentraron y se identificó, según los espectros de RMN de 1H, aquella que m ostró señales de la sustitución del anillo 2, 5-dim etoxito lueno. El siguiente paso de reacción consiste en la desprotección de los grupos m etoxilo y form ación de las quinonas por adición de óxido de plata (II) (5.34 mmol) disuelto en ácido nítrico 7 N (2 mL) a una disolución de 294.0 mg de los productos interm edios en 4 mL de dioxano. La reacción se m antuvo en agitación a 0°C durante 1 hora; se detuvo con agua y se extra jo con diclorom etano (Sánchez et al. 1985) . El producto se fraccionó m ediante crom atografía en colum na de sílica (120 x 30 mm 0 ) usando com o e luyente n-hex:AcO Et en condiciones isocráticas (99:1) . Según el espectro de protón de las fracciones obtenidas, se seleccionó aquella m ostrando señales de benzoquinonas. La fracción de interés fue purificada m ediante HPLC utilizando una columna de sílica (250 x 10 mm 0 ) con n-Hex:AcOEt en gradiente (99:1 - 0:100) com o eluyente El rendim iento de la reacción fue 37% y la pureza de SG-010 es del 95%. El com puesto se caracterizó por resonancia m agnética nuclear y se confirm ó por espectrom etría de masas. El com puesto SG-0010 se obtuvo como un cristal traslucido; HRESIMS m/z 191.1072 [M -H]- (calc. C 12H15O2, 191.1072) 1H NMR (600 MHz, C D C b ) 5 0.87 (3H, m, H-11) , 1.20 (3H, s, H-8) , 1.20 (3H, s, H-12) , 1.70 (2H, dd, J= 5.0, 3.6 Hz, H-10) , 2.01 (3H, d, J= 1.6 Hz, H-7) , 6.52 (1H, s, H-6) ; 13C NMR 5 15.2 (C-7) , 27.8 (C-8) , 27.8 (C-12) , 30.2 (C-11) , 35.7 (C-10) , 38.5 (C-9) , 133.3 (C-6) , 135.5 (C-3) , 144.3 (C-2) , 155.2 (C-5) , 187.9 (C-4) , 188.8 (C-1) . Los com puestos sin tetizados se detallan en la Figura 2. El com puesto SG-010, donde R1 y R3 es H y R2 es cicloheptano y m uestra acitvidad le ishmanicida. E jem plo 2. O btención de com puestos DE FO RM ULA I con actividad le ishm anicida En otra realización de la invención, los com puestos de fórm ula (I) se han preparado m ediante el s iguiente m étodo B que se describe en la figura 1: Para la obtención de los com puestos de form ula (I) SG-010, donde R1 y R3 es H y R2 es 2-metilbutano, se partió de una disolución de 2, 5-dim etoxito lueno (50.0 mg, 0.3 mmol) en 10 mL de éter a una tem peratura de 0°C y se añadió una disolución de 0.5 mL n-butillitio (0.5 mmol) 1.7 M en hexano. Tras 10 min a 0°C, la reacción se m antuvo en agitación durante 24 horas a tem pera tura ambiente. Posteriormente, la m ezcla se enfrió a 0°C nuevamente, y se añadió, gota a gota, el 2-cloro-2-m etilbutano. Tras 30 min de agitación, se detuvo la reacción con una disolución de cloruro am ónico saturado, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (Sánchez et al. 1985) . A continuación, se realizó una extracción líquido-líquido con éter etílico y se secó con M gSO 4. El d isolvente se evaporó a presión reducida y el producto se fraccionó m ediante crom atografía en colum na de gel de sílice usando como eluyente n-hex:AcO Et (99:1 - 97:3) . Las fracciones obtenidas se concentraron y se identificó, según los espectros de RMN de 1H, aquella que m ostró señales de la sustitución del anillo 2, 5-dim etoxito lueno. El último paso de reacción, al igual que en el ejemplo 1, consiste en la desprotección de los grupos metoxilo y form ación de las quinonas por adición de óxido de plata d isuelto en ácido nítrico. Los productos resultantes (com puestos e form ula I) se purificaron m ediante crom atografía en columna de sílica, seguido de purificación vía HPLC (crom atografía liquida) utilizando n-hex:AcO Et (99:1 -0:100) como eluyente. La identificación se realizó m ediante técnicas espectroscópicas de resonancia m agnética nuclear y se confirm aron por espectrom etría de masas. El com puesto SG-0010 se obtuvo como un cristal traslucido; HRESIMS m/z 191.1072 [M -H]- (calc. C 12H15O2, 191.1072) 1H NMR (600 MHz, CDCb) 5 0.87 (3H, m, H-11) , 1.20 (3H, s, H-8) , 1.20 (3H, s, H-12) , 1.70 (2H, dd, J= 5.0, 3.6 Hz, H-10) , 2.01 (3H, d, J= 1.6 Hz, H-7) , 6.52 (1H, s, H-6) ; 13C NMR 5 15.2 (C-7) , 27.8 (C-8) , 27.8 (C-12) , 30.2 (C-11) , 35.7 (C-10) , 38.5 (C-9) , 133.3 (C-6) , 135.5 (C-3) , 144.3 (C-2) , 155.2 (C-5) , 187.9 (C-4) , 188.8 (C-1) . Ejemplo 3. Evaluación de actividad leishmanicida La actividad leishmanicida fue testada para los compuestos de fórmula I del primer y segundo aspecto o los compuestos obtenidos a partir del tercer o cuanto aspecto, tal y como se ve en la tabla I. Para los estudios de dicha actividad, los compuestos sintetizados por el método del ejemplo 1 fueron incubados durante 72 horas en presencia de promastigotes de Leishmania amazonensis y su efecto fue evaluado respecto a la fluorescencia emitida por el alamarBlue, de tal manera que cuanta menos cantidad de compuesto se requiera para eliminar al parásito, menor es el valor de CI50, es decir, la concentración de compuesto que inhibe al 50% de los parásitos. Tabla I. Efecto de los compuestos sintéticos sobre macrófagos murinos y promastigotes de Leishmania amazonensis 1 Natural quiñones; 2 Reference Drug, NS: no selectivo. Los compuestos de formula (I) de la invención presentan CI50 entre 0.06 y 0.89 qg/mL, presentando todos ellos mayor actividad leishmanicida que el fármaco de referencia miltefosina. Para valorar la toxicidad, todos los compuestos fueron evaluados frente a células de ratón durante 24 horas mediante el ensayo de alamarBlue. Los compuestos presentaron concentración citotóxica media (CC50) entre 0.52 y 12.27 qg/mL. A mayor valor de CC50, mayor es la cantidad de compuesto que se requiere para dañar a las células de ratón, por tanto, menor será la toxicidad del compuesto. La relación entre la CC50 y la CI50 es el índice de selectividad (IS) . Refleja la selectividad del compuesto sobre los parásitos, de tal manera que podemos establecer un índice que muestra la relación entre la dosis requerida para dañar la célula de ratón y la requerida para inhibir al parásito. Los compuestos de fórmula I presentan buenos valores de IS siendo en su mayoría mejores que el valor de IS de la Miltefosina

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