Patente nacional por "Métodos, paneles, dispositivos y kit para determinar, predecir o diferenciar la ocurrencia de ictus, enfermedades o daños cerebrales mediante biomarcadores"

Reivindicaciones:
+ ES-2795573_A11. Método para determinar o predecir la ocurrencia de un ictus en un sujeto que comprende: a) analizar una muestra biológica del sujeto mediante unos medios de detección para determinar la presencia o la cantidad de uno o más biomarcadores procedentes del sistema nervioso central; y b) correlacionar la presencia o la cantidad de al menos un biomarcador, con la ocurrencia de un ictus en el sujeto o el riesgo de padecer un ictus por el sujeto; caracterizado por que la muestra es o comprende exudado nasal del sujeto. 2. Método según la reivindicación 1 caracterizado por que el ictus es un ictus isquémico. 3. Método según la reivindicación 1 caracterizado por que el ictus es un ictus hemorrágico. 4. Método según la reivindicación 1 caracterizado por que el método además distingue entre un ictus isquémico y otro hemorrágico. 5. Método según la reivindicación 1 caracterizado por que además comprende una etapa previa en la que el sujeto se selecciona con síntomas de ictus. 6. Método según la reivindicación 5 caracterizado por que la muestra se obtiene en las primeras 48 horas desde inicio de los síntomas. 7. Método según la reivindicación 1 caracterizado por que uno o varios biomarcadores se seleccionan de un grupo consistente en elementos metálicos, péptidos, polipéptidos o proteínas. 8. Método según la reivindicación 7 caracterizado por que el biomarcador es hierro. 9. Método según la reivindicación 7 caracterizado por que el biomarcador es cobre. 10. Método según la reivindicación 7 caracterizado por que el biomarcador es zinc. 11. Método según la reivindicación 1 caracterizado por que los medios de detección comprenden técnicas de espectrometría óptica, espectrometría de masas, técnicas electroquímicas o ensayos inmunoquímicos. 12. Método según la reivindicación 1 caracterizado por que la correlación entre la presencia o la cantidad de al menos un biomarcador con la ocurrencia de un ictus se realiza mediante la comparación del valor de concentración del biomarcador con el punto de corte que permite diferenciar la ocurrencia del ictus. 13. Método según la reivindicación 12 caracterizado por que la correlación se realiza mediante la comparación del valor de las combinaciones de las concentraciones de varios biomarcadores con el punto de corte. 14. Método según la reivindicación 4 caracterizado por que la correlación entre la presencia o la cantidad de al menos un biomarcador, con la distinción de un ictus se realiza mediante la comparación del valor de concentración de al menos un biomarcador con el punto de corte que permite diferenciar entre un tipo de ictus y otro. 15. Método según la reivindicación 14 caracterizado por que la correlación se realiza mediante la comparación del valor de las combinaciones de las concentraciones de varios biomarcadores con el punto de corte. 16. Método para diferenciar entre la ocurrencia de un ictus isquémico o un ictus hemorrágico en un sujeto que comprende: a) analizar una muestra biológica del sujeto mediante unos medios de detección para determinar la presencia o la cantidad de uno o más biomarcadores procedentes del sistema nervioso central; y b) correlacionar la presencia o la cantidad de al menos un biomarcador, con la ocurrencia de un ictus isquémico o un ictus hemorrágico en el sujeto; caracterizado por que la muestra es o comprende exudado nasal del sujeto. 17. Método según la reivindicación 16 caracterizado por que además comprende una etapa previa en la que el sujeto se selecciona con síntomas de ictus. 18. Método según la reivindicación 17 caracterizado por que la muestra se obtiene en las primeras 48 horas desde el inicio de los síntomas. 19. Método según la reivindicación 16 caracterizado por que uno o varios biomarcadores se seleccionan de un grupo consistente en elementos metálicos, péptidos, polipéptidos o proteínas. 20. Método según la reivindicación 19 caracterizado por que el biomarcador es hierro. 21. Método según la reivindicación 19 caracterizado por que el biomarcador es cobre. 22. Método según la reivindicación 19 caracterizado por que el biomarcador es zinc. 23. Método según la reivindicación 16 caracterizado por que los medios de detección comprenden técnicas de espectrometría óptica, espectrometría de masas, técnicas electroquímicas o ensayos inmunoquímicos. 24. Método según la reivindicación 16 caracterizado por que la correlación entre la presencia o la cantidad de al menos un biomarcador con la distinción de un ictus se realiza mediante la comparación del valor de concentración del biomarcador con el punto de corte que permite diferenciar entre un tipo de ictus y otro. 25. Método según la reivindicación 24 caracterizado por que la correlación se realiza mediante la comparación del valor de las combinaciones de las concentraciones de varios biomarcadores con el punto de corte. 26. Método para determinar o predecir la ocurrencia de una enfermedad o daño cerebral en un sujeto que comprende: a) analizar una muestra biológica del sujeto mediante unos medios de detección para determinar la presencia o la cantidad de uno o más biomarcadores procedentes del sistema nervioso central; y b) correlacionar la presencia o la concentración de al menos un biomarcador, con la ocurrencia de una enfermedad o daño cerebral en el sujeto o el riesgo de padecer un daño por el sujeto; caracterizado por que la muestra es o comprende exudado nasal del sujeto. 27. Método según la reivindicación 26 caracterizado por que el método además distingue entre varios tipos de enfermedades o daños cerebrales. 28. Método según la reivindicación 27 caracterizado por que distingue entre varios tipos de enfermedades o daños cerebrales seleccionados del grupo consistente en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o esclerosis múltiple. 29. Método según la reivindicación 26 caracterizado por que uno o varios biomarcadores se seleccionan de un grupo consistente en elementos metálicos, péptidos, polipéptidos o proteínas. 30. Método según la reivindicación 26 caracterizado por que los medios de detección comprenden técnicas de espectrometría óptica, espectrometría de masas, técnicas electroquímicas o ensayos inmunoquímicos. 31. Método según la reivindicación 26 caracterizado por que la correlación entre la presencia o la cantidad de al menos un biomarcador con la ocurrencia de una enfermedad o daño se realiza mediante la comparación del valor de concentración del biomarcador con el punto de corte que permite diferenciar la ocurrencia de un tipo de enfermedad o daño. 32. Método según la reivindicación 27 caracterizado por que la correlación entre la presencia o la cantidad de al menos un biomarcador con la distinción de una enfermedad o daño se realiza mediante la comparación del valor de concentración del biomarcador con el punto de corte que permite diferenciar entre un tipo de enfermedad o daño y otro. 33. Un panel que comprende una pluralidad de biomarcadores para selectivamente determinar, predecir o diferenciar la ocurrencia de un ictus en un sujeto caracterizado por que los biomarcadores proceden de una muestra que es o comprende exudado nasal del sujeto. 34. Un panel que comprende una pluralidad de biomarcadores para selectivamente diferenciar entre la ocurrencia de un ictus isquémico o un ictus hemorrágico en un sujeto caracterizado por que los biomarcadores proceden de una muestra que es o comprende exudado nasal del sujeto. 35. Un panel que comprende una pluralidad de biomarcadores para selectivamente determinar, predecir o diferenciar la ocurrencia de una enfermedad o daño cerebral en un sujeto aracterizado por que los biomarcadores proceden de una muestra que es o comprende exudado nasal del sujeto. 36. Dispositivo para determinar, predecir o diferenciar la ocurrencia de un ictus en un sujeto que comprende: - al menos un receptáculo para depositar una muestra biológica del sujeto; - unos medios de detección para determinar la presencia o la cantidad de uno o más biomarcadores procedentes del sistema nervioso central presentes en la muestra; y - unos medios de correlación para correlacionar la presencia o la cantidad de al menos un biomarcador, con la ocurrencia de un ictus en el sujeto o el riesgo de padecer un ictus por el sujeto; caracterizado por que la muestra es o comprende exudado nasal del sujeto. 37. Dispositivo para diferenciar entre la ocurrencia de un ictus isquémico o un ictus hemorrágico en un sujeto que comprende: - al menos un receptáculo para depositar una muestra biológica del sujeto; - unos medios de detección para determinar la presencia o la cantidad de uno o más biomarcadores procedentes del sistema nervioso central presentes en la muestra; y - unos medios de correlación para correlacionar la presencia o la cantidad de al menos un biomarcador, con la ocurrencia de un ictus isquémico o un ictus hemorrágico en el sujeto; caracterizado por que la muestra es o comprende exudado nasal del sujeto. 38. Dispositivo para determinar, predecir o diferenciar la ocurrencia de una enfermedad o daño cerebral en un sujeto que comprende: - al menos un receptáculo para depositar una muestra biológica del sujeto; - unos medios de detección para determinar la presencia o la cantidad de uno o más biomarcadores procedentes del sistema nervioso central presentes en la muestra; y - unos medios de correlación para correlacionar la presencia o la cantidad de al menos un biomarcador, con la ocurrencia de una enfermedad o daño cerebral en el sujeto o el riesgo de padecer un daño por el sujeto; caracterizado por que la muestra es o comprende exudado nasal del sujeto. 39. Dispositivo según la reivindicación 34, 35 o 36 caracterizado por que los medios de detección comprenden técnicas de espectrometría óptica, espectrometría de masas, técnicas electroquímicas o ensayos inmunoquímicos. 40. Un kit para llevar a cabo los métodos definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1-32, que comprende una metodología analítica para determinar la presencia o la cantidad de uno o más biomarcadores procedentes del sistema nervioso central presentes en una muestra biológica del sujeto caracterizado por que la muestra es o comprende exudado nasal del sujeto. 41. Un kit para llevar a cabo los métodos definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1-32, que comprende unos medios de extracción de uno o más biomarcadores procedentes del sistema nervioso central presentes en una muestra biológica del sujeto caracterizado por que la muestra es o comprende exudado nasal del sujeto.

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+ ES-2795573_A1 Métodos, paneles, dispositivos y kit para determinar, predecir o diferenciar la ocurrencia de ictus, enfermedades o daños cerebrales mediante biomarcadores Sector de la técnica La presente invención se refiere a unos métodos, paneles, dispositivos y kits para determinar, predecir o diferenciar un episodio cerebral a través de biomarcadores procedentes del sistema nervioso central mediante el análisis de muestras de exudado nasal. Los métodos comprenden analizar una muestra biológica de exudado nasal para determinar la presencia o la cantidad de uno o más biomarcadores, para después correlacionarla con la ocurrencia de un episodio cerebral. Los paneles comprenden una pluralidad de biomarcadores que proceden de una muestra de exudado nasal del sujeto. Los dispositivos comprenden un receptáculo para una muestra de exudado nasal, unos medios de detección y unos medios de correlación. Los kits comprenden medios de detección o medios de extracción de una muestra que es o comprende exudado nasal del sujeto. La invención resulta de aplicación en los sectores de la biotecnología y farmacia, así como en medicina y diagnóstico clínico. Más concretamente en la determinación, diferenciación o predicción de un episodio cerebral mediante el empleo de biomarcadores obtenidos de exudado nasal. Asimismo, es de gran interés para la búsqueda de biomarcadores que permitan el estudio de otras enfermedades o episodios de interés. Antecedentes de la invención La evaluación diagnóstica actual del ictus agudo depende en gran medida de las técnicas de neuroimagen, como la tomografía computerizada (TC) y la resonancia magnética (RM) cerebral. Si bien la neuroimagen proporciona información de diagnóstico valiosa, no siempre está disponible, requiere una infraestructura específica, unos recursos considerables, personal especializado y, a veces, no es posible realizarla a tiempo. El estudio de biomarcadores en diferentes trastornos neurológicos ha experimentado un aumento notable en los últimos años, tanto con fines de diagnóstico como para una evaluación pronostica (Simats A, García-Berrocoso T, Montaner J. Neuroinflammator y biomarkers: From stroke diagnosis and prognosis to therapy. Biochim Biophys Acta 2016; 1862: 411-24) . Estos marcadores han sido estudiados en diferentes escenarios y fluidos biológicos, principalmente en sangre periférica y líquido cefalorraquídeo. Desafortunadamente, los intentos de transferir su estudio a la práctica clínica han sido en general poco exitosos (Hayes RL, Robinson G, Muller U, Wang KK. Translation of neurological biomarkers to clinically relevant platforms. Methods Mol Biol 2009; 566: 303-13) . En caso de enfermedad cerebrovascular aguda, el estudio del líquido cefalorraquídeo es poco operativo, ya que su vía de obtención es la punción lumbar. Este tipo de punción es un procedimiento muy invasivo que además presenta diversos inconvenientes. Por una parte, es un proceso que consume mucho tiempo, siendo el tiempo en este tipo de enfermedades y pacientes un factor determinante para el pronóstico y la curación. Además de esto, la punción lumbar es un procedimiento doloroso y relativamente cruento, que en un contexto de ictus isquémico, candidato a tratamiento fibrinolítico, aumenta el riesgo de sangrado e incluso lo puede hacer incompatible con el uso de ciertos fármacos que de otra forma serían efectivos. Debido a estos problemas, ha sido la sangre periférica el único sustrato operativo para acceder al estudio de biomarcadores en el accidente cerebrovascular, aunque con resultados desiguales y en muchas ocasiones poco fiables. Hay muchas investigaciones sobre biomarcadores que intentan predecir la evolución del ictus isquémico (Whiteley W, Wardlaw J, Dennis M, Lowe G, Rumley A, Sattar N, Welsh P, Green A, Andrews M, Sandercock P. The use of blood biomarkers to predict poor outcome after acute transient ischemic attack or ischemic stroke. Stroke 2012; 43: 86-91) , determinar su subtipo etiológico (Santamarina E, Penalba A, García-Berrocoso T, Delgado P, Quintana M, González-Alujas T, Ribo M, Maisterra O, Molina CA, Evangelista A, Alvarez-Sabín J, Montaner J. Biomarker level improves the diagnosis of embolic source in ischemic stroke of unknown origin. J Neurol 2012; 259: 2538-45) o anticipar algunas complicaciones (Kwan J, Horsfield G, Br y ant T, Gawne-Cain M, Durward G, Byrne CD, Englyst NA. IL-6 is a predictive biomarker for stroke associated infection and future mortality in the elderly after an ischemic stroke. Exp Gerontol 2013; 48: 960-5) . Sin embargo, la investigación es mucho más escasa en los ictus hemorrágicos y hay muy pocos estudios que hayan abordado el diagnóstico diferencial entre la isquemia y el sangrado. Estos últimos, están centrados sobre todo en la cuantificación del daño neuronal, de forma que los niveles de determinados biomarcadores (esencialmente proteínas) en sangre son diferentes dependiendo de la naturaleza del accidente cerebrovascular (Montaner J, Mendioroz M, Delgado P, García-Berrocoso T, Giralt D, Merino C, Ribo M, Rosell A, Penalba A, Fernández-Cadenas I, Romero F, Molina C, Alvarez-Sabín J, Hernández-Guillamon M. Differentiating ischemic from hemorrhagic stroke using plasma biomarkers: the S100B/RAGE pathway. J Proteomics 2012; 75: 4758-65) . Hoy en día se hace necesario lograr esta diferenciación en el entorno prehospitalario, minimizando el tiempo para distinguir ambos tipos de enfermedades cerebrovasculares. Esta capacidad de distinción es uno de los objetivos más perseguidos en la investigación del accidente cerebrovascular, pero la tecnología conocida no proporciona resultados satisfactorios. A día de hoy, no es posible tomar decisiones terapéuticas y logísticas rápidas y trasladar al paciente al hospital más apropiado para que sea tratado de acuerdo con la patología específica. Sin una diferenciación adecuada, tampoco es posible aplicar tratamientos fibrinolíticos durante el traslado en ambulancia, lo que alarga enormemente el tiempo hasta el tratamiento, a diferencia de lo que sucede por ejemplo en el caso de la isquemia miocárdica. El hierro es un elemento metálico esencial para la vida, que cataliza muchas reacciones biológicas. Se sabe que el cerebro tiene una de las tasas más altas de actividad metabólica del cuerpo humano y, por lo tanto, tiene la segunda mayor cantidad de hierro después del hígado. Además, el hierro y otros productos de la degradación de la hemoglobina se han estudiado como factores pronósticos en el ictus isquémico, como factores predictivos del riesgo de transformación hemorrágica y como factores condicionantes del daño cerebral en la hemorragia intracerebral (Brunswick AS, Hwang BY, Appelboom G, Hwang RY, Piazza MA, Connolly ES Jr. Serum biomarkers of spontaneous intracerebral hemorrhage induced secondar y brain injur y . J Neurol Sci 2012; 321: 1-10. Pérez de la Ossa N, Sobrino T, Silva Y, Blanco M, Millán M, Gomis M, Aguila J, Araya P, Reverté S, Serena J, Dávalos A. Iron- related brain damage in patients with intracerebral hemorrhage. Stroke 2010; 41: 810-3.García-Yébenes I, Sobrado M, Moraga A, Zarruk JG, Romera VG, Pradillo JM, Perez de la Ossa N, Moro MA, Dávalos A, Lizasoain I. Iron overload, measured as serum ferritin, increases brain damage induced by focal ischemia and early reperfusion. Neurochem Int 2012; 61: 1364-9. Choi KH, Park MS, Kim JT, Nam TS, Choi SM, Kim BC, Kim MK, Cho KH.The serum ferritin level is an important predictor of hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke. Eur J Neurol 2012; 19: 570-7) . Estas propiedades hacen del hierro una molécula diana en el estudio e la fisiopatología de las enfermedades cerebrovasculares y un biomarcador potencialmente útil. Sin embargo, este elemento como biomarcador de enfermedades cerebrovasculares, no tiene interés cuando se analiza en ciertas muestras y fluidos, como por ejemplo la sangre, ya que pierde su capacidad marcadora por la interferencia con otras sustancias y porque puede asociarse a otras muchas enfermedades y desórdenes, como los relacionados con el metabolismo del hierro. Por otro lado, uno de los principales obstáculos para acceder al estudio de biomarcadores en las enfermedades del sistema nervioso central (SNC) es la barrera hematoencefálica, un sistema altamente selectivo de permeabilidad que separa la sangre del fluido extracelular cerebral en el SNC, lo que evita el intercambio libre de iones y moléculas entre plasma y tejido nervioso (Bechmann I, Galea I, Perr y VH. What is the blood-brain barrier (not) ? Trends Immunol 2007; 28: 5-11) . En general, la búsqueda de marcadores en sangre y derivados (suero, saliva) u otros fluidos es difícil dado que la liberación de proteínas asociada con el cerebro y tejidos neurológicos afectados de ictus es muy lenta debido a la barrera hematoencefálica. Asimismo, muchos marcadores potenciales de ictus localizados en sangre se asocian con otras condiciones que pueden mimetizar el ictus (p. ej. infarto agudo de miocardio o infección cerebral) . Dentro de la técnica conocida, la invención EP 2 592 420 A1 (Igwe El, Method and use of metabolic compounds for diagnosing stroke, 2013) , describe un método para la diagnosis temprana de ictus mediante la cuantificación en una muestra biológica del paciente (p. ej. tejido de biopsia, sangre, plasma o suero) de al menos dos metabolitos específicos de ictus, de peso molecular menor de 1500 Daltons. Sin embargo, no permite la diferenciación entre subtipos de ictus y los biomarcadores son moléculas orgánicas. En el documento EP 2 678 688 B1 (Montaner Villalonga J, Rosell Novel A, Navarro Sobrino M, Method of predicting the evolution of a patient suffering of stroke, 2015) se describe una combinación de biomarcadores (endostatina y FasL, o las moléculas de ácido nucleico que las codifican) que permiten predecir la evolución de un paciente que ha sufrido un ictus. Se indican como muestras biológicas preferidas la sangre, plasma, suero y saliva. Sin embargo, salvo en el caso de la saliva, hay que realizar una extracción de sangre o un muestreo más invasivo y la determinación de moléculas orgánicas se realiza por inmunoensayo requiriendo reactivos biológicos. Esto aumenta el precio del ensayo notablemente y además, al depender de su bioactividad, hay que contemplar su estabilidad. Por otra parte, hay que realizar ensayos que requieren interacciones de afinidad y por lo tanto, de forma general, más lentos. Otros biomarcadores que se recogen en la bibliografía de patentes son: a) la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) para diagnosticar la hemorragia intracerebral, bien empleado de forma única o en combinación con uno o más biomarcadores (US 0240480 A1, Curdt I, Sitzer M, Foerch C, Use of GFAP for identification of intracerebral hemorrhage, 2006) ; b) el polipéptido ApoC-lll, para distinguir entre accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico (ES 2 350 164 T3, Hochstrasser DF, Allard L, Lescuyer P, Sánchez J-C, Guillaume E, Método para distinguir entre accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico, 2006) . Puede emplearse éste u otro/s polipéptido/s específico/s en una muestra de líquido corporal (preferentemente líquido cefalorraquídeo, plasma, suero, sangre, orina o lágrimas) extraída del sujeto; c) el péptido BNP, agente regulador de la presión arterial y su precursor (pro- BNP, o un fragmento conteniendo una secuencia determinada) , de elevado poder discriminador en la detección del ictus (WO 012834 A1, Rieunier F, Giuliani I, Villard- Saussine S, Laure C, Guegan J, Method for the in vitro diagnosis of stroke, 2009) en muestras biológicas (preferiblemente sangre, suero, plasma, fluido cerebroespinal, orina o saliva) para la diagnosis in vitro de ictus y ataques squémicos transitorios. No obstante, la obtención de la muestra en algunos casos (p. ej. líquido cefalorraquídeo) puede ser altamente invasiva y se trata de análisis de marcadores de naturaleza proteica, que hay que analizar mediante un inmunoensayo. También se propone en el documento US 0263821 A1 (Bergmann A, Morgenthaler N, Muller B, Prognosis and risk assessment in stroke patients by determining the level of marker peptides, 2011) el empleo de al menos un marcador peptídico de entre ANP, AVP, ADM, ET-1, calcitonina, troponina, CRP y hGH, fragmentos o precursores, para mejorar el pronóstico de un paciente que ha sufrido un ictus o un ataque isquémico transitorio. Uno o más marcadores pueden no tener valor predictivo cuando se consideran solos, pero cuando se usan como una parte de un panel pueden tener gran valor diagnóstico/pronóstico, pudiendo aplicarse factores de ponderación. Así también, en el documento US 6780606 B1 (Jackowski G, Method for diagnosing and distinguishing stroke and diagnostic devices for use therein, 2004) se describe un método para determinar si un sujeto ha tenido un ictus y en ese caso qué tipo de ictus, por análisis de un fluido corporal (preferiblemente sangre o cualquier derivado como plasma, suero, sangre citolizada u otros preparados o diluciones así como líquido cefalorraquídeo) basado en la determinación de cuatro marcadores: proteína básica mielínica, proteína S100, enolasa neuronal específica y una proteína de la membrana endotelial del cerebro como la trombomodulina o similar. Los resultados permiten obtener información sobre el comienzo de los episodios y la extensión del daño cerebral. Otra invención (US 7427490 B2, Valkirs GE, Dahlen JR, Kirchick HJ, Buechler KF, Diagnostic markers oí stroke and cerebral injur y and methods of use thereof, 2008) incluye también un panel de biomarcadores, proteínas y polipéptidos, que se asocian al tejido cerebral y células neurales y que se puede correlacionar con el daño cerebral (p. ej. adenilato quinasa, calbindin-D, cretina quinasa-BB, proteína ácida fibrilar glial, enolasa específica de neuronas y similares) y que se analizan en fluidos corporales (preferentemente sangre, suero, plasma, líquido cerebroespinal, orina y saliva) . Alternativamente, tal como se describe en el documento WO 106322 A2, Barr TL, Matarin MM, Warach SJ, Singleton AB, Conley YP, Biomarkers for acute ischemic stroke) el perfil de expresión genética puede ser muy útil. Este perfil se analizó en sangre periférica de individuos afectados identificando nueve candidatos con un papel importante en el ictus isquémico agudo. Así pueden determinarse varios biomarcadores proteicos (p.ej. receptor 7 de quimiokina, proteoglicano 2 sulfato de condroitina, orosomucoido 1, arginasa 1, antígeno 96 linfocítico...) , algunos polipéptidos o fragmentos activos así como las moléculas de ácido nucleico (mRNA) que codifican esos biomarcadores para el diagnóstico de ictus isquémico, para conocer el riesgo de padecerlo, así como para diferenciarlo de otras formas de ictus, ataques isquémicos transitorios o eventos que lo mimetizan (stroke mimics) . Dependiendo del tipo de marcador (p. ej. péptido o ácido nucleico) se emplearán en la detección, anticuerpos o sondas de oligonucleótidos. De forma similar, el diagnóstico y predicción de ocurrencia de ictus puede realizarse mediante la medida de la super o subexpresión de determinados genes en sangre (Sharp F, Stamova B, Jicking GC, Biomarkers for diagnosis of stroke and its causes, 2012) y la medida de exones que codifican marcadores para la diferenciación entre ictus isquémico y hemorragia intracerebral, y para la distinción entre los distintos subgrupos de ictus isquémico: ictus cardioembólico, de grandes vasos, aterotrombótico o lacunar (US 0230538 A1, Stamova-Kiossepacheva B, Jicking GC, Sharp F, Methods of distinguishing ischeimc stroke from intracerebral hemorrhage, 2018) . Las muestras incluyen tejidos de biopsia y autopsia y secciones congeladas tomadas con propósito histológico así como sangre, esputo, tejidos, células lisadas, biopsia de cerebro, cultivos celulares, orina o heces. Al igual que lo comentado anteriormente, en ningún caso se reporta el empleo de biomarcadores metálicos. Las determinaciones de los biomarcadores pueden realizarse off-line, extrayendo muestras del paciente para su análisis, pero también extrayendo fluido corporal con una bomba y filtrándolo hacia una cámara para su análisis con sensores, como se describe en la patente US 8133698 B2 (Silver JH, Sensors for detecting substances indicative of stroke, ischemia, infection or inflammation, 2012) para la determinación de óxido nítrico o metabolitos (otro tipo de posibles biomarcadores) . Pueden hacerse incluso medidas in-line, empleando sensores electroquímicos implantables que pueden incluirse en el sistema vascular del paciente para determinar óxido nítrico o metabolitos, glutamato, aspartato, arginina, citrulina, acetilcolina, calcio, potasio o dopamina (US 7769420 B2, Silver JH, Mostowfi DF, Sensors for detecting substances indicative of stroke, ischemia or myocardial infarction, 2010) . Una alternativa intermedia sería la medida no invasiva del tiempo de tránsito del pulso u otro parámetro hemodinámico relacionado, con un aparato "llevable" (wearable) que permita detectar el comienzo de un ictus utilizando técnicas de reconocimiento de patrones y algoritmos, de forma que el inicio de un episodio generaría una alarma para alertar al paciente o cuidador/profesional médico y procurar un pronto tratamiento médico. En todo caso se trata de procesos en los que las muestras de análisis o el acceso a las mismas implican procesos altamente invasivos y especializados sobre el paciente. La mayoría de biomarcadores, aparte de p.ej. el óxido nítrico y metabolitos, suelen ser péptidos, polipéptidos o proteínas que se determinan por inmunoensayo, electroforesis capilar o espectrometría de masas. El documento US 0064558 A1 (López MF, Prakash A. Sarracino DA, Rezai T, Krastins BE, Athanas MJ, ^ssays for differentiating between ischemia and hemorrhagic stroke in a human patient, 2012) describe el análisis de una muestra biológica (como suero sanguíneo) por espectrometría de masas para determinar una proteína presente de forma diferencial en pacientes que han sufrido ictus isquémico o hemorrágico. Puede incluirse una digestión proteolítica con análisis de la muestra digerida para determinar péptidos relacionados con las proteínas de interés. Sin embargo, no aparecen en la bibliografía de patentes métodos para la determinación de metales como método de diagnóstico de ictus, aunque el contenido de metales se puede relacionar no sólo con accidentes cerebrovasculares sino también con otro tipo de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. En el documento US 7509171 B2 (DiMauro TM, Method of removing deleterious charged molecules from brain tissue, 2009) se indica que se han encontrado elevados niveles de aluminio, cobre, hierro o zinc en cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Se cree que estos metales juegan un papel crítico en la precipitación de placas del péptido betaamiloide, que tiene sitios específicos de enlace al cobre. Además, dado que el cobre y el hierro son electroactivos, pueden ser catalizadores de reacciones redox que generan peróxido de hidrógeno y radicales hidroxilo altamente tóxicos. Por ello, en esta patente recogida en la bibliografía se patenta un dispositivo para eliminar complejos catiónicos de glutamato o aniónicos de aluminio aplicando un voltaje al tejido cerebral. En esta invención se aprovecha la movilidad del citrato de aluminio bajo el campo eléctrico y la permeabilidad de la lámina cribosa, de manera que se puede colocar un ánodo en la cavidad nasal para la aplicación de un voltaje. El campo eléctrico resultante dirige los complejos de aluminio y citrato presentes en el fluido extracelular y el fluido cerebroespinal a través de la lámina cribosa hacia la cavidad nasal, eliminando estas especies nocivas del cerebro. El otro electrodo se coloca fuera del cerebro, de forma que esta terapia es no invasiva y puede repetirse con una determinada frecuencia. Sin embargo, al igual que otras soluciones descritas, la aplicación de esta técnica implica procedimientos sobre el paciente complejos, invasivos y lentos. Explicación de la invención La presente invención se refiere a unos métodos, unos paneles, unos dispositivos y unos kits para determinar, predecir o diferenciar la ocurrencia de ictus, enfermedades o daños cerebrales a través de biomarcadores procedentes del sistema nervioso central (SNC) , mediante el análisis de muestras de exudado nasal. La existencia de un drenaje linfático cerebral a través de la lámina cribosa del hueso etmoides implica la presencia de biomarcadores que alertan de la ocurrencia de determinados episodios cerebrales, enfermedades neurológicas o eventos del SNC. A efectos de la presente invención y su descripción, se definen a continuación algunos conceptos utilizados que pueden ser desconocidos para un experto en la materia o utilizados de forma poco conocida o diferente de la habitual: El término "ictus", del latín golpe, se utiliza para describir las consecuencias de la interrupción súbita del flujo sanguíneo a una parte del cerebro (isquemia cerebral, 85% de los casos) o de la rotura de una arteria o vena cerebral (hemorragia cerebral, 15% de los casos) . El "ictus isquémico" se refiere a aquel ictus originado por la obstrucción del flujo sanguíneo y el "ictus hemorrágico" a aquel ictus en el que en el que la rotura de un vaso provoca la salida de sangre y la compresión de estructuras del sistema nervioso central. Por otra parte, un "ataque isquémico transitorio" es un evento cerebrovascular de tipo isquémico que corresponde a un breve episodio de disfunción neurológica, causado por un disturbio focal por isquemia cerebral, retiniana o medular, con síntomas que duran menos de 1 hora y sin evidencia de infarto agudo. Por "lámina cribosa" (a veces placa cribosa o cribiforme) se entiende una porción del hueso etmoides situada en la región anterior de la base del cráneo a ambos lados de la apófisis ósea conocida como crista galli. Debe su nombre a que está perforada por numerosos orificios, a través de los cuales pasan al interior del cráneo los nervios olfatorios procedentes de las fosas nasales, que se dirigen al bulbo olfatorio en el cerebro. La lámina cribosa forma, junto a la porción orbitaria del hueso frontal y el hueso esfenoides, el suelo de la fosa anterior de la base del cráneo. El "drenaje linfático cerebral" es un sistema de drenaje de sustancias y células inmunitarias procedentes del cerebro redefinido recientemente por Louveau (Nature 2015; 523: 337-41) y Asplelund (J Exp Med 2015; 212: 991-999) . Un "biomarcador" es una sustancia característica que puede ser medida de forma objetiva y evaluada como indicador de procesos biológicos normales, procesos patológicos o respuestas farmacológicas a una intervención terapéutica. Dependiendo de la naturaleza del biomarcador, se pueden utilizar añadir distintos tipos, como p. ej. "biomarcador metálico" o "biomarcador proteico", si el biomarcador es un metal o una proteína, respectivamente. Por otra parte, un "panel de biomarcadores" es un conjunto de biomarcadores que se analizan para obtener información (de forma combinada) sobre una enfermedad, evento o situación. Una "muestra" es una parte representativa del material a analizar. A no ser que se haga un análisis directo, la muestra normalmente hay que tomarla, extraerla de su entorno, y llevarla al laboratorio (análisis centralizado) , constituyendo ésta la muestra de laboratorio. De una porción de ella, "muestra analítica", se toman alícuotas para realizar el protocolo que permita la determinación de la especie de interés (analito) . Esta "muestra", en muchos casos, se disuelve en un disolvente adecuado y por lo tanto se habla comúnmente de la "disolución de la uestra", de concentración desconocida, en contraposición a la "disolución patrón o estándar", que contiene la misma especie de interés pero en concentración conocida. Es por ello, que éstas últimas son empleadas para la realización de curvas de calibrado. El "exudado nasal" es la muestra compuesta por el líquido que se filtra desde los vasos sanguíneos y linfáticos hacia los tejidos cercanos. Este líquido está compuesto de células, proteínas y materiales sólidos. Es la "muestra" que se emplea en el contexto de esta patente, de gran interés por poder ser "tomada" empleando un método mínimamente invasivo. El exudado nasal es una muestra apta para el análisis directo o el análisis centralizado. Por lo que respecta a las técnicas analíticas de determinación, la "espectrometría de masas" (MS) determina la distribución de las especies de acuerdo a su relación masa/carga. Las "técnicas electroquímicas" o electroanalíticas son aquellas técnicas empleadas para el análisis basadas en la medida de una propiedad eléctrica, bien de la disolución (electroquímicas iónicas) o de la interfase electrodo-disolución (electroquímicas electródicas) . Los "inmunoensayos", técnicas inmunoquímicas o inmunoanalíticas (cuando se emplean con fines analíticos) , son aquellas técnicas que se basan en las interacciones inmunoquímicas (antígeno-anticuerpo) para el reconocimiento molecular de especies, lo que les atribuye una elevada selectividad. Una "curva de calibrado" en una metodología analítica es la representación de la señal obtenida para diferentes patrones (de concentración conocida, normalmente disoluciones) frente a la concentración. Como habitualmente, en la mayoría de los casos, los puntos de una curva de calibrado pueden ajustarse a una recta, la "recta de calibrado" es la ecuación matemática a la que se ajustan los puntos de la curva de calibrado. Ésta se emplea para la determinación de concentraciones de muestras, ya que introduciendo el valor de la señal que produce la muestra en la recta de calibrado, se puede obtener el valor de su concentración. En una "curva de calibrado externo" se emplean patrones externos a la muestra. De forma contraria, un patrón interno se añade a la muestra. Por "disolución patrón" o estándar de calibración se entiende aquella disolución de concentración conocida en la especie que se pretende medir. Por ello éstas pueden utilizarse para obtener una curva de calibrado (curva señal-concentración) , que permita posteriormente conocer la concentración de la especie de interés en la muestra. En relación con la curva o recta de calibrado está el término de "sensibilidad de una metodología analítica" que no hay que confundir con el de "sensibilidad de una prueba" (diagnóstica en el contexto de esta patente) , que se define más abajo. La sensibilidad de una metodología de análisis cuantitativo es la pendiente de la recta de calibrado, es decir la variación de la señal por unidad de concentración. Una metodología analítica es más sensible cuanto mayor es la pendiente de la recta de calibrado. En una curva de calibrado, que no pudiera ajustarse a una recta, sería más sensible aquella que produjera mayor variación en la señal analítica por unidad de concentración. El "límite de detección" de una técnica analítica es la menor concentración que puede ser detectada significativamente. En concreto, suele considerarse la concentración correspondiente a una señal que es la señal del blanco (incluye todos los componentes salvo la especie a medir) más 3 veces la desviación estándar del blanco. En ocasiones se utiliza la desviación de la ordenada en el origen o la desviación de la estima (obtenidas al realizar la curva de calibrado) . Se ha considerado el valor 3 por convenio. Cuando se considera un valor de 10, el límite de detección pasa a ser el límite de cuantificación, que corresponde a la menor concentración que puede ser cuantificada de forma significativa. Se entiende como "sensibilidad de una prueba diagnóstica" o sensibilidad diagnóstica a la proporción de pacientes diagnosticados correctamente de padecer una enfermedad o haber sufrido un determinado evento (p.ej. pacientes con ictus hemorrágico) frente al número de pacientes que realmente tienen esa enfermedad o han sufrido ese evento. De forma similar, la "especificidad de una prueba diagnóstica" o especificidad diagnóstica es la proporción de pacientes que han sido diagnosticados con ausencia de esa enfermedad o evento (en el contexto de esta patente, pacientes que no han sufrido ictus hemorrágico, o lo que es lo mismo, pacientes que han sufrido un ictus isquémico) frente al número de pacientes con ausencia de enfermedad o evento. Si se considera que VP son los verdaderos positivos (p.ej. ictus hemorrágicos diagnosticados con la prueba como tal) , VN los verdaderos negativos (p.ej. ictus isquémicos diagnosticados con la prueba como tal) , FP los falsos positivos (p.ej. ictus isquémicos diagnosticados con la prueba como ictus hemorrágicos) y FN los falsos negativos (p.ej. ictus hemorrágicos diagnosticados con la prueba como ictus isquémicos) , entonces: De forma similar, la "exactitud de una prueba diagnóstica" o exactitud diagnóstica es la capacidad que tiene la prueba para clasificar correctamente a los individuos. En este caso, es la capacidad para indicar, de forma correcta, si un paciente ha sufrido un tipo de ictus (p.ej. isquémico o hemorrágico) . Puede decirse entonces que: Una "curva ROC" (Receiver Operating Characteristic) o característica operativa del receptor es una representación de la "sensibilidad" frente a (1-"especificidad") de una prueba. Es por lo tanto un gráfico que muestra todos los pares posibles sensibilidad/especificidad resultantes de la variación continua de los puntos de corte (ver más abajo) en todo el rango de los resultados observados. El "área bajo la curva" (AUC, Area under the Curve) se suele emplear para la comparación de varias pruebas diagnósticas ya que es un índice de la exactitud o valor global de la prueba, de forma que ésta se considera: sin valor predictivo si AUC = 0.5, mala si 0.5 < AUC < 0.6, regular si 0.6 < AUC < 0.75, buena si 0.75 < AUC < 0.9, muy buena si 0.9 < AUC < 0.97 y excelente si 0.97 < AUC < 1 El "punto de corte" es el valor medido de la observación (en este caso la concentración del biomarcador, hierro, cobre o zinc, o una combinación de ellos) por encima del cual se considera un valor positivo de la variable y por debajo un valor negativo. Se obtiene de la curva ROC como aquel punto que produce valores óptimos de sensibilidad y especificidad. Una "tabla de contingencia" es aquella que cuenta las observaciones para múltiples variables categóricas. La variable categórica es, en este caso, el subtipo de ictus (p.ej. ictus hemorrágico o ictus isquémico, clasificado por pruebas diagnósticas previas al estudio) . Así, en el contexto de esta patente, las variables (número de ictus hemorrágicos y número de ictus isquémicos diagnosticados como tal de forma previa a la realización de la prueba diagnóstica) , se colocan en columnas y las observaciones (número de ictus hemorrágicos y número de ictus isquémicos diagnosticados como tal por la prueba diagnóstica) se colocan en filas. Las variables son medidas de la realidad, es decir, se consideran valores "verdaderos". Las observaciones pueden coincidir con las variables (verdaderos positivos y verdaderos negativos) o no (falsos positivos y falsos negativos) , y se utiliza el punto de corte como decisión para asignar un valor positivo o negativo a la variable medida. En el contexto de esta patente, consideramos un "valor predictivo positivo" (VPP) a la probabilidad de tener un ictus hemorrágico si se ha diagnosticado como tal (es decir, si el valor de la concentración del biomarcador es superior al punto de corte) , es decir: Un "valor predictivo negativo" (VPN) se refiere a la probabilidad de tener un ictus isquémico si se ha diagnosticado como tal, es decir si el valor de la concentración de hierro está por debajo del punto de corte: Los "diagramas de cajas y bigotes" son representaciones que describen características como la dispersión o la simetría de una distribución. Para representarlos, se calculan los tres cuartiles (Qi , Q2 y Q3) y los valores mínimo y máximo de los datos, de forma que el rango o recorrido intercuartílico (RIC = Q3-Q1) forma el lado mayor de un rectángulo (caja) . Este rectángulo está dividido por un segmento que indica dónde está la mediana (Q2) . En algunos casos puede representarse también el valor medio de la distribución. Los valores mínimo y máximo salen de la caja formando los bigotes. Éstos tienen un límite de prolongación, de modo que cualquier dato que no esté dentro de los mismos es marcado individualmente (outliers o valores atípicos) . Estos valores atípicos son aquellos inferiores a Q3-1, 5 RIC o superiores a Q3 + 1, 5 RIC. Clásicamente, se pensaba que los únicos sistemas de drenaje del SNC eran la sangre venosa, el líquido cefalorraquídeo y su drenaje a la sangre venosa a través de las granulaciones aracnoideas. Sin embargo, uno de los mayores obstáculos para acceder al estudio de biomarcadores del SNC es la barrera hematoencefálica, que separa la sangre del fluido extracelular cerebral en el sistema nervioso central. El reciente descubrimiento de un sistema de drenaje linfático cerebral (Louveau A, Smirnov I, Keyes TJ, Eccles JD, Rouhani SJ, Peske JD, Derecki NC, Castle D, Mandell JW, Lee KS, Harris TH, Kipnis J. Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature 2015; 523: 337- 41. Aspelund A, Antila S, Proulx ST, Karlsen TV, Karaman S, Detmar M, Wiig H, Alitalo K. A dural lymphatic vascular system that drains brain interstitial fluid and macromolecules. J Exp Med 2015; 212: 991-9) hacia la mucosa nasal y hacia los ganglios linfáticos cervicales permite explorar la posibilidad de la evaluación de biomarcadores en fluidos diferentes. Más concretamente, una vez que se han descrito los vasos linfáticos que drenan del SNC a la mucosa nasal y a los anglios linfáticos cervicales, los inventores identifican de forma innovadora que la secreción nasal funciona como portadora de biomarcadores drenados a través del sistema linfático del SNC y, por consiguiente, ofrece un acceso más fácil para su estudio. A día de hoy, no se conoce en la bibliografía ningún estudio que emplee el análisis de biomarcadores en exudado nasal para obtener información del sistema nervioso central. Un objeto de la presente invención es por tanto un método para determinar o predecir la ocurrencia de un ictus en un sujeto que comprende: a) Analizar una muestra biológica del sujeto mediante unos medios de detección para determinar la presencia o la cantidad de uno o más biomarcadores procedentes del sistema nervioso central. b) Correlacionar la presencia o la cantidad de al menos un biomarcador, con la ocurrencia de un ictus en el sujeto o el riesgo de padecer un ictus por el sujeto. La muestra biológica que se analiza mediante el método particularmente es o comprende exudado nasal del sujeto. En una realización preferida, el ictus es un ictus isquémico. En otra realización preferida, el ictus es un ictus hemorrágico. En otra realización preferida, el método además distingue entre un ictus isquémico y otro ictus hemorrágico. En otra realización preferida, el método además comprende una etapa previa en la que el sujeto se selecciona con síntomas de ictus. En una realización más preferida, la muestra se obtiene en las primeras 48 horas desde el inicio de los síntomas. En otra realización preferida, uno o varios biomarcadores se seleccionan de un grupo consistente en elementos metálicos, péptidos, polipéptidos o proteínas. En una realización más preferida, el biomarcador es hierro. En otra realización más preferida, el biomarcador es cobre. En otra realización más preferida, el biomarcador es zinc. En otra realización preferida, los medios de detección comprenden técnicas de espectrometría óptica, espectrometría de masas, técnicas electroquímicas o ensayos inmunoquímicos. Así, por ejemplo, los biomarcadores metálicos se pueden determinar por espectrometría de masas o por técnicas electroquímicas y los biomarcadores de naturaleza peptídica se pueden determinar mediante inmunoensayos. En otra realización preferida, la correlación entre la presencia o la cantidad de al menos un biomarcador con la ocurrencia de un ictus se realiza mediante la comparación del valor de concentración del biomarcador con el punto de corte que permite diferenciar la ocurrencia del ictus. En una realización más preferida, la correlación se realiza mediante la comparación del valor de las combinaciones de las concentraciones de varios biomarcadores con el punto de corte. En una realización más preferida del método donde el método además distingue entre un ictus isquémico y otro hemorrágico, la correlación entre la presencia o la cantidad de al menos un biomarcador, con la distinción de un ictus se realiza mediante la comparación del valor de oncentración de al menos un biomarcador con el punto de corte que permite diferenciar entre un tipo de ictus y otro. En una realización aún más preferida, la correlación se realiza mediante la comparación del valor de las combinaciones de las concentraciones de varios biomarcadores con el punto de corte. Otro objeto de la invención es un método diferenciar entre la ocurrencia de un ictus isquémico o un ictus hemorrágico en un sujeto que comprende: a) Analizar una muestra biológica del sujeto mediante unos medios de detección para determinar la presencia o la cantidad de uno o más biomarcadores procedentes del sistema nervioso central. b) Correlacionar la presencia o la cantidad de al menos un biomarcador, con la ocurrencia de un ictus en el sujeto o el riesgo de padecer un ictus por el sujeto. La muestra biológica que se analiza mediante este método particularmente es o comprende exudado nasal del sujeto En una realización preferida, el método además comprende una etapa previa en la que el sujeto se selecciona con síntomas de ictus isquémico o ictus hemorrágico. En una realización más preferida, la muestra se obtiene en las primeras 48 horas desde el inicio de los síntomas. En otra realización preferida, uno o varios biomarcadores se seleccionan de un grupo consistente en elementos metálicos, péptidos, polipéptidos o proteínas. En una realización más preferida, el biomarcador es hierro. En otra realización más preferida, el biomarcador es cobre. En otra realización más preferida, el biomarcador es zinc. En otra realización preferida, los medios de detección comprenden técnicas de espectrometría óptica, espectrometría de masas, técnicas electroquímicas o ensayos inmunoquímicos. En otra realización preferida, la correlación entre la presencia o la cantidad de al menos un biomarcador, con la distinción de un ictus se realiza mediante la comparación del valor de concentración de al menos un biomarcador con el punto de corte que permite diferenciar entre un tipo de ictus y otro. En una realización aún más preferida, la correlación se realiza mediante la comparación del valor de las combinaciones de las concentraciones de varios biomarcadores con el punto de corte. Otro objeto de la presente invención es un método para determinar o predecir la ocurrencia de una enfermedad o daño cerebral en un sujeto que comprende: a) Analizar una muestra biológica del sujeto mediante unos medios de detección para determinar la presencia o la cantidad de uno o más biomarcadores procedentes del sistema nervioso central. b) Correlacionar la presencia o la cantidad de al menos un biomarcador, con la ocurrencia de un ictus en el sujeto o el riesgo de padecer un ictus por el sujeto. La muestra biológica que se analiza mediante este método particularmente es o comprende exudado nasal del sujeto. En una realización preferida, el método además distingue entre varios tipos de enfermedades o daños cerebrales. En una realización más preferida, las enfermedades o daños cerebrales se seleccionan del grupo consistente en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o esclerosis múltiple. En otra realización preferida, uno o varios biomarcadores se seleccionan de un grupo consistente en elementos metálicos, péptidos, polipéptidos o proteínas. En otra realización preferida, los medios de detección comprenden técnicas de espectrometría óptica, espectrometría de masas, técnicas electroquímicas o ensayos inmunoquímicos. En otra realización preferida, la correlación entre la presencia o la cantidad de al menos un biomarcador con la ocurrencia de una enfermedad o daño se realiza mediante la comparación del valor de concentración del biomarcador con el punto de corte que permite diferenciar la ocurrencia de un tipo de enfermedad o daño. En una realización más preferida del método donde el método además distingue varios tipos de enfermedades o daños cerebrales, la correlación entre la presencia o la cantidad de al menos un biomarcador con la distinción de una enfermedad o daño se realiza mediante la comparación del valor de concentración del biomarcador con el punto de corte que permite diferenciar entre un tipo de enfermedad o daño y otro. Otro aspecto de la invención es un panel que comprende una pluralidad de biomarcadores para selectivamente determinar, predecir o diferenciar la ocurrencia de un ictus en un sujeto caracterizado por que los biomarcadores proceden de una muestra que es o comprende exudado nasal del sujeto. Otro aspecto de la invención es un panel que comprende una pluralidad de biomarcadores para selectivamente diferenciar entre la ocurrencia de un ictus isquémico o un ictus hemorrágico en un sujeto caracterizado por que los biomarcadores proceden de una muestra que es o comprende exudado nasal del sujeto. Otro aspecto de la invención es un panel que comprende una pluralidad de biomarcadores para selectivamente determinar, predecir o diferenciar la ocurrencia de una enfermedad o daño cerebral en un sujeto caracterizado por que los biomarcadores proceden de una muestra que es o comprende exudado nasal del sujeto. Otro aspecto de la invención es un dispositivo para determinar, predecir o diferenciar la ocurrencia de un ictus en un sujeto que comprende: - Al menos un receptáculo para depositar una muestra biológica del sujeto. -Unos medios de detección para determinar la presencia o la cantidad de uno o más biomarcadores procedentes del sistema nervioso central presentes en la muestra. - Unos medios de correlación para correlacionar la presencia o la cantidad de al menos un biomarcador, con la ocurrencia de un ictus en el sujeto o el riesgo de padecer un ictus por el sujeto. La muestra biológica que se deposita en el dispositivo particularmente es o comprende exudado nasal del sujeto. Otro aspecto de la invención es un dispositivo para diferenciar entre la ocurrencia de un ictus isquémico o un ictus hemorrágico en un sujeto que comprende: - Al menos un receptáculo para depositar una muestra biológica del sujeto. - Unos medios de detección para determinar la presencia o la cantidad de uno o más biomarcadores procedentes del sistema nervioso central presentes en la muestra. - Unos medios de correlación para correlacionar la presencia o la cantidad de al menos un biomarcador, con la ocurrencia de un ictus en el sujeto o el riesgo de padecer un ictus por el sujeto. La muestra biológica que se deposita en este dispositivo particularmente es o comprende exudado nasal del sujeto. Otro aspecto de la invención es un dispositivo para determinar, predecir o diferenciar la ocurrencia de una enfermedad o daño cerebral en un sujeto que comprende: - Al menos un receptáculo para depositar una muestra biológica del sujeto. - Unos medios de detección para determinar la presencia o la cantidad de uno o más biomarcadores procedentes del sistema nervioso central presentes en la muestra. - Unos medios de correlación para correlacionar la presencia o la cantidad de al menos un biomarcador, con la ocurrencia de un ictus en el sujeto o el riesgo de padecer un ictus por el sujeto. La muestra biológica que se deposita en este dispositivo particularmente es o comprende exudado nasal del sujeto. Los medios de detección de cualquiera de los dispositivos pueden comprender cualquier técnica analítica apropiada con la sensibilidad y selectividad suficientes. En una realización específica de cualquiera de los dispositivos, los medios de detección comprenden técnicas de espectrometría óptica, espectrometría de masas, técnicas electroquímicas o ensayos inmunoquímicos. De igual manera, los medios de correlación de cualquiera de los dispositivos, pueden comprender técnicas de análisis, comparativas, estadísticas y además pueden comprender otras técnicas de inteligencia artificial, algoritmos genéticos, predictivos, bigdata, análisis bioinformático, etc. Otro aspecto de la invención es un kit para llevar a cabo cualquiera de los métodos definidos anteriormente, que comprende unos medios de detección para determinar la presencia o la cantidad de uno o más biomarcadores procedentes del sistema nervioso central presentes en una muestra biológica del sujeto, donde la muestra es o comprende exudado nasal del sujeto. Otro aspecto de la invención es un kit para llevar a cabo cualquiera de los métodos definidos anteriormente, que comprende unos medios de extracción de uno o más biomarcadores procedentes del sistema nervioso central presentes en una muestra biológica del sujeto donde la muestra es o comprende exudado nasal del sujeto. Por ejemplo, unos medios de extracción pueden ser una torunda de algodón. Una vez recogida la muestra, ésta se pone en contacto con una disolución adecuada que permita la transferencia de los biomarcadores a dicha disolución. Esta disolución puede contenerse en un tubo de volumen apropiado para la conservación de la muestra. La invención proporciona varios métodos, dispositivos, paneles y kits que permiten determinar, predecir o diferenciar la ocurrencia de un ictus, un tipo de ictus o una enfermedad o daño cerebral a partir de muestras de exudado nasal. Hasta hoy, esto se hacía habitualmente por técnicas de imagen y también por determinación de biomarcadores en muestras de líquidos biológicos, principalmente líquido cefalorraquídeo y sangre, que suponían aplicar técnicas de extracción complejas y altamente invasivas y analíticas caras y complejas. En otros casos, las muestras proporcionaban resultados desiguales y en muchas ocasiones poco fiables. En esta invención se describe por primera vez la cuantificación de biomarcadores procedentes del SNC en exudado nasal. Esta muestra de exudado nasal representativa contiene información del SNC gracias al drenaje linfático cerebral que permite el paso de especies a través de la lámina cribosa hacia la mucosa nasal. A través de esta invención se demuestra que las muestras de exudado nasal son adecuadas para la obtención de información del SNC dado que hay una gran proximidad anatómica, por lo que el efecto de dilución de biomarcadores no es elevado. Por otro lado, el exudado nasal es fácil de obtener de un paciente mediante procesos de extracción rápidos, sencillos, indoloros y mínimamente invasivos. No es necesario por tanto que el sujeto se encuentre en un centro hospitalario, sino que puede realizarse en cualquier punto en el que sea necesario. Además, no hace falta personal cualificado para la toma de muestras (a diferencia de lo que ocurre con p. ej. una punción lumbar para extraer líquido cefalorraquídeo) . Esto abre la vía al desarrollo de dispositivos portátiles que permitan un análisis in situ y descentralizado. La invención también permite tomar decisiones terapéuticas y logísticas rápidas, trasladando al paciente al hospital más apropiado para que sea tratado de acuerdo con la patología específica o incluso poder aplicar tratamientos fibrinolíticos durante el traslado en ambulancia, recortando enormemente el tiempo hasta el tratamiento, como sucede en el caso de la isquemia miocárdica (John S, Stock S, Cerejo R, Varino K, Winners S, Russman A, Masar y k T, Rasmunssen P, Hussain MS. Brain imaging using mobile CT. Current status and future prospects. J Neuroimag 2016; 26: 5-15) . En una de las realizaciones de la invención, uno o varios biomarcadores se seleccionan de un grupo consistente en elementos metálicos. Así, por ejemplo, la determinación del hierro o de productos de la degradación de la hemoglobina y otras especies de interés que pueden aparecer en la secreción nasal gracias al drenaje linfático cerebral (a través de la lámina cribosa del hueso etmoides) se convierte en una forma rápida y no invasiva para obtener información del cerebro, así como en una prueba diagnóstica muy específica del evento cerebrovascular, lo que permite distinguir entre los ictus isquémicos y hemorrágicos. Por otro lado, el empleo de biomarcadores metálicos, incluso tratándose de un panel, supone una innovación para la detección, previsión i distinción de afecciones y episodios cerebrales. El mpleo de este tipo de marcador evita además el empleo de reactivos biológicos y la realización de inmunoensayos, que requieren normalmente de un procedimiento más largo. La invención proporciona técnicas y tecnología que ofrecen resultados homogéneos y extraordinariamente fiables. Así, por ejemplo, el análisis del AUC (Area Under the Curve o área bajo la curva) del ROC (Receiver Operating Characteristic, ) para ciertos biomarcadores ofrece niveles predictivos extraordinariamente buenos. En una de las realizaciones de los métodos de la invención que se pueden ejecutar, se toman las muestras de exudado nasal en pacientes con sospecha de ictus agudo en un tiempo no superior a las 48 h del comienzo de los síntomas y se cuantifican biomarcadores metálicos empleando espectrometría de masas y utilizando una curva de calibrado externa. Las muestras se diluyen previamente para obtener una señal (y por lo tanto una concentración) que esté dentro del rango de linealidad de la metodología. El resultado de esta cuantificación se compara con un punto de corte, correspondiente a la concentración del biomarcador que permite diferenciar entre ictus isquémico (si está por debajo) y hemorrágico (si se encuentra por encima) . También pueden medirse varios biomarcadores simultáneamente (panel de biomarcadores) de forma que en este caso se realizará la comparación con el valor de un parámetro determinado (combinación que incluye los valores de concentración de los biomarcadores con los factores de ponderación correspondientes) . Se trata de un criterio objetivo, que proporciona una información clínica inmediata de gran utilidad para la toma de decisiones respecto al tratamiento a seguir, especialmente cuando el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas es muy importante no sólo para la supervivencia del paciente sino también para la calidad de vida de los años ganados. La invención resulta de aplicación para sectores científicos en los que es necesario obtener información del sistema nervioso central para la determinación, diferenciación o predicción de un episodio cerebral como por ejemplo los sectores de la medicina, biotecnología y farmacia. También es de gran interés para sectores tecnológicos/clínicos que desarrollan dispositivos para análisis descentralizado de forma que los biomarcadores puedan ser determinados en el "point-of-care". Es además de gran trascendencia para el estudio de otras enfermedades como la de Alzheimer o Parkinson o procesos como el envejecimiento, muy relacionados con fallos en el drenaje de proteínas u otros productos del metabolismo cerebral. Breve descripción de los dibujos En la Fig. 1 se representa una vista lateral seccionada de la cabeza de una persona en la que se distinguen los diferentes elementos que componen la región buconasal y encefálica. En ella se representa una ampliación de la placa cribosa, resaltando que es porosa, permitiendo el paso de los nervios olfativos, y potencialmente de pequeñas moléculas o proteínas. En la figura se semana la Cavidad Cerebral (CC) , el Bulbo Olfatorio (BO) , la Placa Cribosa (PC) , el Nervio Olfatorio (NO) y la Cavidad Buconasal (CBN) . En la Fig. 2 se representa la dispersión muestral respecto a la concentración encontrada de Hierro, mostrando en el eje de abscisas, a la izquierda las muestras de tipo hemorrágico (H) y a la derecha las de tipo isquémico (I) . En el eje de ordenadas se representa el logaritmo de la concentración de Hierro, que permite apreciar con mayor facilidad la diferencia entre ambas poblaciones que la representación de la concentración en escala lineal. En la Fig. 3 se representa la dispersión muestral mediante un diagrama de cajas y bigotes para el analito Hierro. En un eje se encuentra, a la izquierda, las muestras provenientes de pacientes de un tipo de ictus y a la derecha las muestras provenientes de pacientes de otro tipo de ictus. En el otro eje se representa la concentración mM de Hierro. En la Fig. 4 se representa una curva ROC (Receiver Operating Characterístic o Característica Operativa del Receptor) , en que se muestra gráficamente la sensibilidad (S) en el eje de ordenadas frente a 1-Especificidad (1-E) en el eje de abscisas, para diferentes puntos de discriminación para el analito Hierro. En la Fig. 5 se representa la dispersión muestral respecto a la concentración encontrada de Cobre, representando en el eje de abscisas, a la izquierda las muestras de tipo hemorrágico (H) y a la derecha las de tipo isquémico (I) . En el eje de ordenadas se representa el logaritmo de la concentración de Cobre, que permite apreciar con mayor facilidad la diferencia entre ambas poblaciones que la representación de la concentración en escala lineal. En la Fig. 6 se representa la dispersión muestral mediante un diagrama de cajas y bigotes para el analito Cobre. En un eje se encuentra, a la izquierda, las muestras provenientes de pacientes de un tipo de ictus y a la derecha las muestras provenientes de pacientes de otro tipo de ictus. En el otro eje se representa la concentración mM de Cobre. En la Fig. 7 se representa una curva ROC (Receiver Operating Characteristic o Característica Operativa del Receptor) , en que se muestra gráficamente la sensibilidad (S) en el eje de ordenadas) frente a 1-Especificidad (1-E) en el eje de abscisas, para diferentes puntos de discriminación para el analito Cobre. En la Fig. 8 se representa la dispersión muestral respecto a la concentración encontrada de Zinc, representando en el eje de abscisas, a la izquierda las muestras de tipo hemorrágico (H) y a la derecha las de tipo isquémico (I) . En el eje de ordenadas se representa el logaritmo de la concentración de Zinc, que permite apreciar con mayor facilidad la diferencia entre ambas poblaciones que la representación de la concentración en escala lineal. En la Fig. 9 se representa la dispersión muestral mediante un diagrama de cajas y bigotes para el analito Zinc. En un eje se encuentra, a la izquierda, las muestras provenientes de pacientes de un tipo de ictus y a la derecha las muestras provenientes de pacientes de otro tipo de ictus. En el otro eje se representa la concentración mM de Zinc. En la Fig. 10 se representa una curva ROC (Receiver Operating Characteristic, o Característica Operativa del Receptor) , en que se muestra gráficamente la sensibilidad (S) en el eje de ordenadas frente a 1-Especificidad (1-E) en el eje de abscisas, para diferentes puntos de discriminación para el analito Zinc. Realización preferente de la invención Para una mejor comprensión de la presente invención, se exponen los siguientes ejemplos de realización preferente, descritos en detalle, que deben entenderse sin carácter limitativo del alcance de la invención. EJEMPLO 1 Toma y preparación de la muestra El estudio que aquí se presenta incluye 50 pacientes >18 años de edad, admitidos en la Unidad de Ictus del Hospital Universitario Central de Asturias dentro de las 48 horas que siguen al comienzo de los síntomas. Dentro de los pacientes, 25 han sufrido ictus hemorrágico (confirmado como se indica más abajo) y otros 25 (en el mismo periodo de tiempo) con ictus isquémico. En el momento de la admisión, todos los pacientes seleccionados se sometieron a un examen neurológico según la National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) así como a un sean TC (tomografía computerizada) para determinar la localización y extensión de la lesión vascular. La historia médica también se registra. Todos los sujetos reciben tratamiento clínico según las recomendaciones estandarizadas americanas y europeas para preservar las funciones vitales y cerebrales. El protocolo del estudio siguió las recomendaciones de la declaración de Helsinki y fue aprobado por el correspondiente Comité de Ética, de forma que todos los pacientes o sus familiares fueron informados acerca del mismo, obteniendo previamente su consentimiento. Se consideraron como criterios de exclusión el uso de suplementos vitamínicos o minerales, hemorragia nasal, participación laboral anterior en industria pesada y desórdenes hepáticos que incluyen el metabolismo de los metales implicados. Se desarrolló un plan de muestreo que permitiera obtener resultados representativos y fiables a partir de muestras no invasivas de exudado nasal. Las muestras fueron tomadas con hisopos flocados nasofaríngeos de un material que no sea atacado por las disoluciones que se empleen posteriormente. Para ello, se pesaron previamente (en una balanza analítica con un mínimo de 4 cifras decimales) el hisopo y un tubo conteniendo 2 mL de una disolución de ácido nítrico al 2% (ácido nítrico de grado óptimo, especial para análisis de ultratrazas metálicas y agua ultrapura) , volviendo a realizar la pesada después de la toma de muestra. Ésta se tomó en 50 pacientes, 25 con ictus isquémicos y 25 hemorrágicos. La edad media en ictus isquémicos fue de 72, 03 años y en hemorrágicos de 72, 26 años. En el caso de los ictus isquémicos, el 72, 7% fueron hombres y el 27, 3% mujeres, mientras que en los hemorrágicos el 48, 8% fueron hombres y el 51, 2% mujeres. Posteriormente, se volvió a pesar el hisopo con la muestra, el tubo y la disolución de ácido nítrico y se guardó en la nevera hasta la realización de las medidas. Determinación del punto de corte para el hierro que permita el diagnóstico diferencial de ictus El objetivo del este estudio fue la cuantificación de hierro como biomarcador metálico específico en muestras de exudado nasal de pacientes afectados por accidente cerebrovascular (o ictus) . Las muestras de exudado nasal se analizaron mediante la técnica de espectrometría de masas (MS) con plasma de acoplamiento inductivo (ICP) , es decir ICP-MS. Concretamente, se analizó el isótopo 56 del hierro (56Fe) . El análisis por ICP-MS se realizó usando una dilución de las muestras recogidas según el protocolo detallado en el apartado anterior. El seguido para la dilución de la muestra fue el siguiente: 1. Pesada del vial en el que se lleva a cabo la dilución en una balanza con un mínimo de 4 cifras decimales (precisión de 0, 0001 g) y anotación del peso obtenido. 2. Introducción de 1 mL de muestra en el vial. Pesada en la balanza con 4 cifras decimales y anotación del peso obtenido. 3. Introducción de 2 mL de una disolución de ácido nítrico al 2% en el vial. Pesada en balanza con 4 cifras decimales y anotación del peso final. 4. Cierre del vial, que se almacena en nevera hasta el momento de la medida. Para llevar a cabo la cuantificación del 56Fe en cada muestra, es necesario preparar una curva de calibrado empleando disoluciones de hierro con concentraciones conocidas (disolución estándar o patrón de calibración) . Con el fin de asegurar que las condiciones de medida de las muestras son las adecuadas, se realiza un calibrado cada vez que se mide un grupo de muestras. El protocolo de preparación del calibrado fue el siguiente: 1. Se toma una disolución patrón certificada de hierro con concentración conocida (p. ej. 1000 |jg/mL) . 2. Se preparan 10 diluciones de concentraciones conocidas, abarcando un gran rango de concentraciones (p.ej. entre 1 y 75000 pg/mL) , usando ácido nítrico al 2% como disolvente. Para ello, se toma el volumen adecuado de disolución patrón en cada caso, y se lleva a 10 mL con ácido nítrico al 2%. Se anotan los pesos de patrón añadido y el peso final para asegurar la máxima precisión. Como se realiza una pesada, los valores de concentración (pg/g) pueden convertirse directamente a pg/mL dado que la densidad de la disolución de ácido nítrico al 2% a la temperatura de trabajo es muy próxima a 1, 00 g/mL. 3. Se almacenan las diluciones en la nevera hasta el momento de la medida. Las medidas de las señales (cuentas) correspondientes a la masa de hierro (como se inyecta siempre el mismo volumen, puede considerarse la concentración en vez de la masa) se llevan a cabo en un equipo ICP-MS de triple cuadrupolo (Agilent 8800 ICP-MS) , usando helio como gas de colisión para mejorar la sensibilidad. El protocolo de medida es el siguiente: 1. Optimización de la señal. Se ajusta el flujo de helio de forma que la sensibilidad para el isótopo de hierro 56Fe sea máxima. Se obtiene un límite de detección de 0, 009 mM (mmoles de hierro/L) para esta configuración. 2. Medida de las señales correspondientes a las distintas disoluciones patrón (puntos de la curva de calibrado) . Se mide la masa correspondiente al isótopo 56Fe. 3. Medida de las señales correspondientes a las diluciones de las muestras. Se mide la masa correspondiente al isótopo 56Fe. Una vez obtenidas las señales para las distintas disoluciones, de patrones y muestras, se procedió a usar estos datos para calcular la concentración de hierro en la muestra original. Para eso, se sigue el siguiente protocolo: 1. Se obtiene la curva de calibrado por representación de las señales obtenidas para las distintas disoluciones patrón (eje y) frente a su concentración (eje x) . La ecuación atemática de la recta obtenida por regresión de mínimos cuadrados es la recta de calibrado, que permite relacionar la señal instrumental con la concentración de hierro. 2. Se introducen los valores de la señal obtenida en las medidas de ICP-MS para las diluciones de las muestras en la ecuación matemática obtenida (recta de calibrado) y se obtiene el valor de la concentración en la dilución medida (C) . 3. Se hace uso de la ecuación C-V'=C-V, donde C y V son la concentración y volumen de la dilución en la que se ha realizado la medida, y C y V son la concentración y volumen de la disolución de la muestra original, según se obtiene después del protocolo seguido en el Ejemplo 1 (antes de la dilución) , para calcular la concentración de hierro en la disolución de la muestra original (C = C-V'/ V) . 4. Como CV es la cantidad de hierro que hay en la disolución de la muestra original y todo el hierro proviene del exudado nasal, dividiendo el valor numérico de C V entre la cantidad tomada de exudado nasal podemos obtener la concentración de hierro en el exudado (p. ej. moles de hierro / g de exudado nasal) . Considerando un valor de densidad de 1.00 g/mL para el exudado nasal, esta cantidad se convierte en moles de hierro (o mmoles) / mL de exudado nasal. Así mismo, teniendo en cuenta la masa atómica del hierro (55, 85 g/mol) este valor puede convertirse fácilmente en g de hierro (o pg, o ng, o pg) / mL de exudado nasal. Se realizan varias réplicas, de forma que los valores de concentración se expresan como valor medio ± desviación estándar, ajustando las cifras significativas del resultado. En este ejemplo se han analizado muestras de 50 pacientes (25 con ictus hemorrágico y 25 con ictus isquémico) . Para observar la dispersión de las muestras y si es posible la diferenciación entre ictus isquémico y hemorrágico, se representan los valores de la concentración de hierro (eje y) para el ictus hemorrágico y para el ictus isquémico (variables nominales, eje x) . El gráfico de dispersión aparece en la Figura 2. En conjunto, se observan valores superiores para el ictus hemorrágico, por lo que se considera como resultado positivo un "paciente con ictus hemorrágico" y resultado negativo un "paciente con ictus isquémico". La obtención de un punto de corte (obtenido mediante la curva ROC, comentada más abajo) permitirá discriminar entre ambos. Valores de la concentración del biomarcador por encima del punto de corte permitirían clasificar el ictus como hemorrágico (positivo) mientras que los valores por debajo del punto de corte incluirían al ictus en el subtipo isquémico (o no hemorrágico y por lo tanto negativo) . Así mismo, se representan los correspondientes diagramas de cajas y bigotes (Figura 3) . Esta gráfica permite concluir que los valores de la concentración del hierro para el grupo de ictus hemorrágico están mucho más dispersos que en el caso del ictus isquémico, que presenta un rango intercuartílico mucho menor. Es posible una diferenciación entre ambos subtipos dado que el valor del tercer cuartil (que representa el 75%) de los ictus isquémicos está por debajo del primer cuartil (que corresponde al 25%) de los ictus hemorrágicos. Para establecer el punto de corte que permita diferenciar entre ictus hemorrágico (si están por encima de su valor) e isquémico (si están por debajo) con valores óptimos de sensibilidad y especificidad, se realiza la curva de la característica operativa del receptor (curva ROC, Receiver Operating Characterístic, representada en la Figura 4) . Se representa la sensibilidad en % (eje y) frente a (1-especifidad) en % (eje x) . Un punto de corte de 0, 11 mM para la concentración de hierro tiene una sensibilidad de 84% y una especificidad del 92%, es decir, dentifica correctamente el 84% de los ictus hemorrágicos y el 92% de los ictus isquémicos. Un punto de corte más bajo aumentaría la sensibilidad y disminuiría la especificidad. Para conocer la capacidad predictiva del modelo (uso de hierro como biomarcador diferencial) y poderlo comparar con otros, se calculó el área bajo la curva ROC (AUC, Area Under the Curve) . Un valor de AUC igual a 1 indicaría discriminación perfecta (en este caso entre ictus hemorrágico e isquémico) , mientras que un valor de 0, 5 no tiene ningún valor predictivo. En este caso el valor de AUC es 0, 914 por lo que el valor predictivo del modelo para el diagnóstico diferencial (concentración de hierro en exudado nasal) es extraordinariamente bueno. La tabla de contingencia representa las variables categóricas en columnas (subtipo de ictus: hemorrágico o isquémico según el diagnóstico realizado siguiendo la escala NIhSs, National Institute of Health Stroke Scale y las técnicas de imagen) y las observaciones (resultados de la prueba diagnóstica, es decir según el valor de corte para la concentración de hierro obtenido con la curva ROC) en filas. En este caso las observaciones son variables dicótomas, pueden tomar solo dos valores: positivo (ictus hemorrágico, por encima del punto de corte) o negativo (ictus isquémico, por debajo del punto de corte) . La tabla de contingencia obtenida empleando el hierro como biomarcador se muestra a continuación: Tabla 1. Contingencia obtenida empleando el hierro como biomarcador En este caso, para este punto de corte, el valor predictivo positivo (VPP) es del 91% (probabilidad de acertar en el diagnóstico de un ictus hemorrágico) y el valor predictivo negativo (VPN) del 85% (probabilidad de acertar en el diagnóstico de un ictus isquémico) . La exactitud de la prueba es del 88% (capacidad para clasificar correctamente a los individuos afectados de ictus en los subgrupos isquémico y hemorrágico) . EJEMPLO 2 Este ejemplo sigue el desarrollo del ejemplo 1 pero empleando la determinación de cobre en muestras de exudado nasal de pacientes afectados por accidente cerebrovascular. Determinación del punto de corte para el cobre que permita el diagnóstico diferencial de ictus De forma similar al ejemplo anterior, las muestras se analizaron mediante la tecnología de espectrometría de masas (MS) con plasma de acoplamiento inductivo (ICP) . Concretamente, se analizó el isótopo 65 del Cobre (65Cu) . La preparación de las muestras se hace siguiendo el protocolo descrito en el ejemplo anterior. Para llevar a cabo la cuantificación del 65Cu en muestras de exudado nasal es necesario realizar un calibrado empleando disoluciones patrón, de concentración de cobre conocida. Para asegurar que las condiciones de medida son óptimas, se realiza un calibrado cada vez que se mide un grupo de muestras. El protocolo para la realización del calibrado es el especificado en el ejemplo anterior, pero empleando disoluciones patrón de cobre. Las medidas de las señales se llevaron a cabo en un equipo ICP-MS de triple cuadrupolo (Agilent 8800 ICP-MS) , usando helio como gas de colisión para mejorar la sensibilidad. El protocolo de medida es el siguiente: 1. Optimización de la señal. Se ajusta el flujo de helio de forma que la sensibilidad al isótopo 65Cu sea máxima. Se obtiene un límite de detección de 0, 002 mM (mmoles de cobre/L) para esta configuración. 2. Medida de las señales correspondientes a las distintas disoluciones patrón (puntos de la curva de calibrado) . Se mide la masa correspondiente al isótopo 65Cu. 3. Medida de las señales correspondientes a las diluciones de las muestras. Se mide la masa correspondiente al isótopo 65Cu. Una vez obtenidas las señales para las distintas disoluciones, de patrones y muestras, se procede a usar estos datos para calcular la concentración de cobre en la muestra original. Para eso, se sigue el protocolo especificado en el ejemplo anterior. En este caso se han analizado muestras de exudado nasal de 50 pacientes (25 con ictus hemorrágico y 25 con ictus isquémico) . Para observar la dispersión de las muestras y comprobar si es posible diferenciar entre ictus isquémico y hemorrágico, se representan los valores de la concentración de cobre (eje y) para el ictus hemorrágico y para el ictus isquémico (variables nominales, eje x) . El gráfico de dispersión aparece en la Figura 5, con valores ligeramente superiores para el ictus hemorrágico. Así mismo, se representan los correspondientes diagramas de cajas y bigotes en la Figura 6. En esta gráfica se observa también una mayor dispersión para los valores de la concentración de cobre en los ictus hemorrágicos. Por otra parte, el valor de la mediana en los ictus isquémicos (que representa el 50%) está por debajo del 25% de los ictus hemorrágicos. De forma similar, el 75% de los ictus isquémicos está por debajo del 50% de los hemorrágicos. Para establecer el punto de corte que permita diferenciar entre ictus hemorrágico (por encima de su valor) e isquémico (por debajo) con valores óptimos de sensibilidad y especificidad, se realiza la curva ROC (Figura 7) . Se representa la sensibilidad en % (eje y) frente a (1-especifidad) en % (eje x) . Un punto de corte de 0, 02 mM para la concentración de cobre tiene un 72% de sensibilidad y un 72% de especificidad, es decir identifica correctamente el 72% de los ictus hemorrágicos y el 72% de los ictus isquémicos. Para conocer la capacidad predictiva del modelo (uso de cobre como biomarcador diferencial) y poderlo comparar con otros, se calculó igualmente el área bajo la curva (AUC) . En este caso el valor AUC es 0, 748 por lo que la exactitud del modelo que emplea la concentración de cobre en exudado nasal para el diagnóstico diferencial está en el límite entre regular y bueno (0, 75) . La tabla de contingencia representa las variables categóricas en columnas (subtipo de ictus, hemorrágico o isquémico) según el diagnóstico realizado previamente y las observaciones (diagnóstico de la prueba según los valores de la concentración de cobre) en filas. La tabla obtenida empleando el cobre como biomarcador se muestra a continuación: Tabla 2. Contingencia obtenida empleando el cobre como biomarcador En este caso, la prueba tiene, para este punto de corte, un valor predictivo positivo (VPP) del 72% (probabilidad de acertar en el diagnóstico de un ictus hemorrágico) y un valor predictivo negativo (VPN) también del 72% (probabilidad de acertar en el diagnóstico de un ictus isquémico) . La exactitud de la prueba (porcentaje de aciertos, es decir de diagnosticar correctamente el subtipo de un ictus, sea isquémico o hemorrágico) empleando cobre como biomarcador es también del 72%. EJEMPLO 3 Este ejemplo sigue el desarrollo de los ejemplos anteriores pero aplicado a la determinación de zinc en muestras de exudado nasal de pacientes afectados por accidente cerebrovascular. De forma similar, las muestras se analizaron mediante la tecnología de espectrometría de masas (MS) con plasma de acoplamiento inductivo (ICP) . Concretamente, se analizó el isótopo 68 del zinc (68Zn) . La preparación de las muestras se hizo siguiendo el protocolo descrito en el Ejemplo 1. Para llevar a cabo una cuantificación del 68Zn en muestras de exudado nasal es necesario realizar un calibrado empleando disoluciones patrón, de concentración de zinc conocida. Para asegurar que las condiciones de medida son óptimas, se realiza un calibrado cada vez que se mide un grupo de muestras. El protocolo para la realización del calibrado es el especificado en el Ejemplo 1, pero empleando disoluciones patrón de zinc. Las medidas de las señales se levaron a cabo en un equipo ICP-MS de triple cuadrupolo (Agilent 8800 ICP- MS) , usando helio como gas de colisión para mejorar la sensibilidad. El protocolo de medida es el siguiente: 1. Optimización de la señal. Se ajusta el flujo de helio de forma que la sensibilidad al isótopo 68Zn sea máxima. Se obtiene un límite de detección de 0, 0013 mM (mmoles de zinc/L) para esta configuración. 2. Medida de las señales correspondientes a las distintas disoluciones patrón (puntos de la curva de calibrado) . Se mide la masa correspondiente al isótopo 68Zn. 3. Medida de las señales correspondientes a las diluciones de las muestras. Se mide la masa correspondiente al isótopo 68Zn. Una vez obtenidas las señales para las distintas disoluciones, de patrones y muestras, se procede a usar estos datos para calcular la concentración de zinc en la muestra original. Para eso, se sigue el protocolo especificado en el Ejemplo 1. En este caso se han analizado muestras de exudado nasal de 50 pacientes (25 con ictus hemorrágico y 25 con ictus isquémico) . Para observar la dispersión de las muestras y comprobar si es posible diferenciar entre ictus isquémico y hemorrágico, se representan los valores de la concentración de cobre (eje y) para el ictus hemorrágico y para el ictus isquémico (variables nominales, eje x) . El gráfico de dispersión aparece en la Figura 8, con valores ligeramente superiores para el ictus hemorrágico. Así mismo, se representan los correspondientes diagramas de cajas y bigotes (Figura 9) . Esta gráfica permite indicar que, al igual que lo que sucede para el hierro y para el cobre, aquí hay también una mayor dispersión para los valores de la concentración de zinc en los ictus hemorrágicos (además ligeramente mayores) . Por otra parte, al igual que lo que sucede cuando se emplea cobre como biomarcador, el valor de la mediana en los ictus isquémicos (que representa el 50%) está por debajo del 25% de los ictus hemorrágicos. De forma similar, el 75% de los ictus isquémicos está por debajo del 50% de los hemorrágicos. Para establecer el punto de corte que permita diferenciar entre ictus hemorrágico (por encima de su valor) e isquémico (por debajo) con valores óptimos de sensibilidad y especificidad, se realiza la curva ROC (Figura 10) . Se representa la sensibilidad en % (eje y) frente a (1-especifidad) en % (eje x) . Un punto de corte de 0, 12 mM para la concentración de zinc tiene un 68% de sensibilidad y un 72% de especificidad, es decir identifica correctamente el 68% de los ictus hemorrágicos y el 72% de los ictus isquémicos. Para conocer la capacidad predictiva del modelo (uso de cobre como biomarcador diferencial) y poderlo comparar con otros, se calculó igualmente el área bajo la curva (AUC) . En este caso el valor de AUC es 0, 773 por lo que la exactitud del modelo empleando la determinación de la concentración de zinc en exudado nasal para el diagnóstico diferencial es buena. La tabla de contingencia representa las variables categóricas en columnas (subtipo de ictus, hemorrágico o isquémico según diagnóstico previo) y las observaciones (diagnóstico de la prueba según los valores de la concentración de zinc, con el punto de corte obtenido con la curva ROC) en filas. La tabla obtenida tomando el zinc como biomarcador se muestra a continuación: Tabla 3. Contingencia obtenida empleando el zinc como biomarcador En este caso, la prueba tiene, con este punto de corte, un valor predictivo positivo (VPP) del 71% (probabilidad de acertar en el diagnóstico de un ictus hemorrágico) y un valor predictivo negativo (VPN) del 72% (probabilidad de acertar en el diagnóstico de un ictus isquémico) . La exactitud de la prueba cuando se emplea el zinc como biomarcador es del 70% (porcentaje total de aciertos) . Además de poder emplear de forma individual la concentración de hierro (preferentemente por su elevada exactitud) , o la de cobre o de cinc, de forma combinada (como panel de biomarcadores) pueden mejorar de manera considerable el diagnóstico diferencial, todo ello empleando por primera vez, una muestra de exudado nasal (no invasiva y fácil de extraer, de forma rápida y si se requiere, descentralizada) .

Publicaciones:
ES2795573 (23/11/2020) - A1 Solicitud de patente con informe sobre el estado de la técnica
Eventos:
En fecha 21/05/2019 se realizó Registro Instancia de Solicitud
En fecha 13/06/2019 se realizó 3003_Registro Doc. Subsanación Defectos en Admisión a Trámite Patente Invención
En fecha 20/06/2019 se realizó Admisión a Trámite
En fecha 20/06/2019 se realizó 1001P_Comunicación Admisión a Trámite
En fecha 10/07/2019 se realizó Superado examen de oficio
En fecha 28/02/2020 se realizó Realizado IET
En fecha 03/03/2020 se realizó 1109P_Comunicación Traslado del IET
En fecha 23/11/2020 se realizó Publicación Solicitud
En fecha 23/11/2020 se realizó Publicación Folleto Solicitud con IET (A1)
En fecha 10/03/2021 se realizó Validación petición y/o pago de examen sustantivo no conforme
En fecha 10/03/2021 se realizó Retirada
En fecha 10/03/2021 se realizó 1108P_Notificación retirada solicitud por no petición y/o pago de examen sustantivo
En fecha 16/03/2021 se realizó Publicación retirada solicitud por no petición y/o pago de examen sustantivo
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