Patente nacional por "MARCADORES DE RENDIMIENTO MUSCULAR"

Reivindicaciones:
+ ES-2957061_A11. Método in vitro para determinar el rendimiento muscular en un individuo que comprende identificar la ausencia o presencia de los polimorfismos óptimos CKM c.-800A>G (rs8111989) , ACTN c.1729C>T (rs1815739) , MLCK c.49C>T (rs2700352) , MLCK c.37885C>A (rs28497577) , ACE I/D (rs4340) , AMPD1 c.34C>T (rs17602729) y +192/-192 pb del receptor IGF-1 en una muestra aislada obtenida de un individuo, donde la presencia conjunta de los polimorfismos óptimos en la combinación de polimorfismos: - AMPD1 c.34C>T (rs17602729) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - CKM c.-800A>G (rs8111989) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - CKM c.-800A>G (rs8111989) , ACTN3 c.1729C>T (rs1815739) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - ACE I/D (rs4340) , ACTN3 c.1729C>T (rs1815739) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - ACE I/D (rs4340) , AMPD1 c.34C>T (rs17602729) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - ACTN3 c.1729C>T (rs1815739) , AMPD1 c.34C>T (rs17602729) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - ACE I/D (rs4340) , CKM c.-800A>G (rs8111989) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - IGF1 +192/-192 pb, CKM c.-800A>G (rs8111989) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - IGF1 +192/-192 pb, ACTN3 c.1729C>T (rs1815739) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - IGF1 +192/-192 pb, AMPD1 c.34C>T (rs17602729) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - IGF1 +192/-192 pb, ACE I/D (rs4340) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A es indicativo de rendimiento muscular. 2. Método según la reivindicación 1, donde el rendimiento muscular es indicativo de fuerza muscular. 3. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde el rendimiento muscular es indicativo de bajo riesgo de sufrir lesión muscular. 4. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el rendimiento muscular es indicativo de talento deportivo. 5. Método según la reivindicación 4, donde el talento deportivo está asociado a deportes de resistencia. 6. Método según la reivindicación 4, donde el talento deportivo está asociado a deportes de potencia. 7. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la muestra es una muestra de sangre, mucosa bucal o saliva. 8. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde la presencia o ausencia del polimorfismo óptimo es determinada mediante PCR. 9. Uso de los polimorfismos CKM c.-800A>G (rs8111989) , ACTN3 c.1729C>T (rs1815739) , MLCK c.49C>T (rs2700352) , MLCK c.37885C>A (rs28497577) , ACE I/D (rs4340) , AMPD1 c.34C>T (rs17602729) y +192/+192 pb del receptor IGF-1, como marcadores de rendimiento muscular. 10. Uso de los polimorfismos según la reivindicación 9, donde el rendimiento muscular se determina mediante la presencia conjunta de los polimorfismos óptimos en la combinación de polimorfismos: - AMPD1 c.34C>T (rs17602729) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - CKM c.-800A>G (rs8111989) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - CKM c.-800A>G (rs8111989) , ACTN3 c.1729C>T (rs1815739) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - ACE I/D (rs4340) , ACTN3 c.1729C>T (rs1815739) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - ACE I/D (rs4340) , AMPD1 c.34C>T (rs17602729) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - ACTN3 c.1729C>T (rs1815739) , AMPD1 c.34C>T (rs17602729) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - ACE I/D (rs4340) , CKM c.-800A>G (rs8111989) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - IGF1 + 192/-192 pb, CKM c.-800A>G (rs8111989) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - IGF1 +192/-192 pb, ACTN3 c.1729C>T (rs1815739) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - IGF1 +192/-192 pb, AMPD1 c.34C>T (rs17602729) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - IGF1 +192/-192 pb, ACE I/D (rs4340) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A 11. Uso de un kit que comprende las sondas y cebadores necesarios para la determinación de la ausencia o presencia de los polimorfismos óptimos CKM c.-800A>G (rs8111989) , ACTN3 c.1729C>T (rs1815739) , MLCK c.49C>T (rs2700352) , MLCK c.37885C>A (rs28497577) , ACE I/D (rs4340) , AMPD1 c.34C>T (rs17602729) y +192/-192 pb del receptor IGF-1, para determinar el rendimiento muscular.

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+ ES-2957061_A1 MARCADORES DE RENDIMIENTO MUSCULAR CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se enmarca en el campo general de la genética deportiva, y en particular se refiere a un método para determinar el rendimiento muscular en un individuo. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El perfil genético de un atleta profesional puede desempeñar un papel en la definición de sus habilidades y talentos naturales. Los deportistas profesionales han pasado por una selección competitiva hasta alcanzar ese estatus y se ha demostrado que la genética juega un papel relevante. Aunque existen numerosos estudios que muestran una asociación de la genética con el rendimiento deportivo, todavía falta evidencia en el campo [Jones N, Kiely J, Suraci B, Collins DJ, de Lorenzo D, Pickering C, et al. A genetic-based algorithm for personalized resistance training. Biol Sport. 2016;33 (2) :117-26. Epub 20160401. doi: 10.5604/20831862.1198210. PubMed PMID: 27274104; PubMed Central PMCID: PMCPMC4885623]. A pesar de esto, los últimos años han sido testigos del surgimiento de un mercado emergente de pruebas de marketing directo al consumidor (DTC) que afirman poder identificar los talentos atléticos de los niños [Pickering C, Kiely J. Can Genetic Testing Predict Talent? A Case Study of 5 Elite Athletes. Int J Sports Physiol Perform. 2020;16 (3) :429-34. Epub 2020/12/04. doi: 10.1123/ijspp.2019-0543. PubMed PMID: 33271500]. Sin embargo, es de vital importancia que, los profesionales de la medicina del deporte y del ejercicio sean plenamente conscientes de la eficacia, validez y limitaciones que actualmente tienen estas pruebas genéticas [Pickering C, Kiely J, Grgic J, Lucia A, Del Coso J. Can Genetic Testing Identify Talent for Sport? Genes (Basel) . 2019;10 (12) . Epub 2019/11/30. doi: 10.3390/genes10120972. PubMed PMID: 31779250.]. Las variantes genéticas probadas con mayor frecuencia, por las empresas que proporcionan pruebas genéticas DTC relacionadas con el deporte y el ejercicio, han sido las de los genes de la a-actinina 3 (ACTN3) y la enzima convertidora de angiotensina (ACE) , [Ahmetov, II, Fedotovskaya ON. Current Progress in Sports Genomics. Adv Clin Chem. 2015;70:247-314. Epub 2015/08/02. doi: 10.1016/bs.acc.2015.03.003. PubMed PMID: 26231489]. Aunque el verdadero papel de los polimorfismos ACTN3 c.1729C>T (rs1815739) y ACE I/D (rs4340) en el rendimiento del músculo esquelético y los rasgos de fuerza sigue siendo controvertido [14-18], en una revisión sistemática, el genotipo ACE II se asoció con el rendimiento físico, especialmente el rendimiento de resistencia, mientras que el genotipo ACTN3 CC se asoció con el rendimiento de velocidad y potencia [Pickering C, Kiely J. ACTN3: More than Just a Gene for Speed. Front Physiol. 2017;8:1080. Epub 20171218. doi: 10.3389/fphys.2017.01080. PubMed PMID: 29326606; PubMed Central PMCID: PMCPMC5741991]. La solicitud de patente WO2018036495 y la solicitud de patente WO2011094815 describen el uso de diferentes polimorfismos o Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) para determinar diferentes cualidades de un sujeto para el deporte. Entre los polimorfismos estudiados en estas solicitudes de patente, se encuentran los polimorfismos del gen de la creatina quinasa (CKM) c.-800A>G (rs8111989) , el gen de la proteína a-actinina-3 (ACTN3) c.1729C>T (rs1815739) y el gen de la adenosina monofosfato deaminasa 1 (AMPD1) c.34C>T (rs17602729) . Sin embargo, muchos de los polimorfismos estudiados no son determinantes Existe pues la necesidad de proporcionar un método genético para determinar el rendimiento muscular cuyo panel de marcadores sea altamente concluyente, de tal forma que, además de identificar el rendimiento muscular sirva para pronosticar el talento deportivo y crear entrenamientos personalizados aumentando de esta manera, el potencial del deportista. DESCRIPCIÓN BREVE DE LA INVENCIÓN La presente invención soluciona el problema descrito en el estado de la técnica ya que proporciona un método para la determinación del rendimiento muscular en un individuo basado en el estudio de variantes genéticas en varios perfiles poligénicos. Así pues, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a método in vitro para determinar el rendimiento muscular en un individuo que comprende identificar la ausencia o presencia de los polimorfismos óptimos CKM c.-800A>G (rs8111989) , ACTN3 c.1729C>T (rs1815739) , MLCK c.49C>T (rs2700352) , MLCK c.37885C>A (rs28497577) , ACE I/D (rs4340) , AMPD1 c.34C>T (rs17602729) y +192/-192 pb del receptor IGF-1 en una muestra aislada obtenida de un individuo, donde la presencia conjunta de los polimorfismos óptimos en la combinación de polimorfismos: - AMPD1 c.34C>T (rs17602729) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - CKM c.-800A>G (rs8111989) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - CKM c.-800A>G (rs8111989) , ACTN c.1729C>T (rs1815739) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - ACE I/D (rs4340) , ACTN c.1729C>T (rs1815739) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - ACE I/D (rs4340) , AMPD1 c.34C>T (rs17602729) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - ACTN3 c.1729C>T (rs1815739) , AMPD1 c.34C>T (rs17602729) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - ACE I/D (rs4340) , CKM c.-800A>G (rs8111989) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - IGF1 +192/-192 pb, CKM c.-800A>G (rs8111989) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - IGF1 +192/-192 pb, ACTN c.1729C>T (rs1815739) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - IGF1 +192/-192 pb, AMPD1 c.34C>T (rs17602729) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - IGF1 +192/-192 pb, ACE I/D (rs4340) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A es indicativo de rendimiento muscular. En la presente invención por "rendimiento muscular", se refiere a que el músculo tiene la fuerza o capacidad de recuperarse tras el ejercicio físico y/o poco riesgo de sufrir lesiones relacionadas con el deporte. En la presente invención, rendimiento muscular es indicativo de capacidad muscular para recuperarse tras el ejercicio físico. En la presente invención, rendimiento muscular es indicativo de bajo riesgo sufrir una lesión muscular. En la presente invención, rendimiento muscular es indicativo de talento deportivo. En la presente invención por "talento deportivo" se refiere al conjunto de aptitudes o características genéticamente dependientes que posee una persona para poder alcanzar altos resultados deportivos. En una realización preferente, el talento deportivo está asociado a deportes de resistencia. En la presente invención por "resistencia" se refiere a aquellos deportes que requieren el mantenimiento de un esfuerzo de manera eficaz durante el mayor tiempo posible, este tipo de deportes requiere de una alta capacidad cardiaca, pulmonar y circulatoria. En una realización particular, el deporte de resistencia se refiere a resistencia aeróbica. En otra realización particular, el deporte de resistencia se refiere a resistencia muscular. Ejemplos de deportes de resistencia son el ciclismo, atletas de fondo (distancias superiores a 3000 m) , atletas de trekking, triatletas, tenistas, entre otros. En otra realización preferente, el talento deportivo está asociado a deportes de potencia. En la presente invención por "potencia" se refiere a aquellos deportes que requieren la realización de una actividad de manera rápida y repetida aplicando una fuerza determinada. Ejemplos de deportes de potencia son el futbol, baloncesto, halterofilia, saltos, lanzamientos, judo, pruebas de atletismo inferiores a 800 m, entre otros. En la presente invención por "polimorfismos óptimos" se refiere a los descritos en la tabla 1 y 2 con una puntuación genotípica igual a 2. En una realización particular, los polimorfismos CKM c.-800A>G (rs8111989) , ACTN3 c.1729C>T (rs1815739) , MLCK c.49C>T (rs2700352) , MLCK c.37885C>A (rs28497577) , ACE I/D (rs4340) , AMPD1 c.34C>T (rs17602729) son polimorfismos de nucleótido único (SNP) . En la presente invención por "presencia conjunta" se refiere a que todas las variantes polimórficas del grupo presentan el polimorfismo óptimo. En otra realización preferente, la muestra aislada obtenida de un individuo es una muestra de sangre, mucosa bucal o saliva. En otra realización preferente la presencia o ausencia del polimorfismo óptimo es determinada mediante PCR. En otra realización preferente, los genes se genotipificaron mediante análisis multiplex mediante Polymerase Chain Reaction-Single Nucleotide Primer Extension (PCR-SNPE) , En otra realización preferente, la genotipificación mediante PCR-SNPE, fue seguida de un ensayo de extensión de base única de sondacebadores. En otro aspecto la presente invención se refiere al uso de los polimorfismos CKM c.-800A>G (rs8111989) , ACTN3 c.1729C>T (rs1815739) , MLCK c.49C>T (rs2700352) , MLCK c.37885C>A (rs28497577) , ACE I/D (rs4340) , AMPD1 c.34C>T (rs17602729) y el genotipo homocigoto de +192/+192 pb del receptor IGF-1, como marcadores de rendimiento muscular. En una realización preferente, el rendimiento muscular se determina mediante la detección de la presencia conjunta de los polimorfismos óptimos en los polimorfismos: - AMPD1 c.34C>T (rs17602729) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - CKM c.-800A>G (rs8111989) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - CKM c.-800A>G (rs8111989) , ACTN3 c.1729C>T (rs1815739) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - ACE I/D (rs4340) , ACTN3 c.1729C>T (rs1815739) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - ACE I/D (rs4340) , AMPD1 c.34C>T (rs17602729) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - ACTN3 c.1729C>T (rs1815739) , AMPD1 c.34C>T (rs17602729) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - ACE I/D (rs4340) , CKM c.-800A>G (rs8111989) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - IGF1 +192/-192 pb, CKM c.-800A>G (rs8111989) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - IGF1 +192/-192 pb, ACTN3 c.1729C>T (rs1815739) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - IGF1 +192/-192 pb, AMPD1 c.34C>T (rs17602729) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A o, - IGF1 +192/-192 pb, ACE I/D (rs4340) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A En la presente invención rendimiento muscular es indicativo de que el músculo tiene la fuerza o capacidad muscular para recuperarse tras el ejercicio físico. En la presente invención, rendimiento muscular es indicativo de que el músculo tiene la fuerza o la capacidad muscular para recuperarse tras el ejercicio físico. En la presente invención, rendimiento muscular es un factor protector de sufrir una lesión muscular. En la presente invención, rendimiento muscular es indicativo de talento deportivo. En una realización preferente, el talento deportivo está asociado a deportes de resistencia. En otra realización preferente, el talento deportivo está asociado a deportes de potencia. En otra realización preferente, la muestra aislada obtenida de un individuo es una muestra de sangre, mucosa bucal o saliva. En otra realización preferente la presencia o ausencia del polimorfismo óptimo es determinada mediante PCR. En otra realización preferente, los genes se genotipificaron mediante análisis multiplex mediante Polymerase Chain Reaction-Single Nucleotide Primer Extension (PCR-SNPE) , En otra realización preferente, la genotipificación mediante PCR-SNPE, fue seguida de un ensayo de extensión de base única de sondacebadores. En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un kit que comprende las sondas y cebadores necesarios para la determinación de la ausencia o presencia de los polimorfismos óptimos CKM c.-800A>G (rs8111989) , ACTN3 c.1729C>T (rs1815739) , MLCK c.49C>T (rs2700352) , MLCK c.37885C>A (rs28497577) , ACE I/D (rs4340) , AMPD1 c.34C>T (rs17602729) y +192/-192 pb del receptor IGF-1, para determinar el rendimiento muscular. DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Fig. 1: Muestra los valores medios de TGS de los genes de rendimiento muscular en: a) deportistas profesionales y sujetos no deportistas: *p<0, 001 y, b) deportistas de resistencia y jugadores de fútbol con respecto a sujetos no deportistas; |p<0.001; Hp<0.001. Fig. 2: Muestra la distribución TGS de los genes de rendimiento muscular en: a) deportistas profesionales y sujetos no deportistas y b) deportistas de resistencia y jugadores de fútbol con respecto a sujetos no deportistas. Fig. 3: Muestra la curva ROC que resume la capacidad de TGS de los genes de rendimiento muscular para distinguir a los atletas profesionales potenciales de los no atletas. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se preparó un estudio en el que se determinaron las frecuencias genotípicas y alélicas en 452 sujetos: - 292 atletas profesionales: o 160 atletas de resistencia de élite: 112 eran ciclistas de élite 48 corredores de fondo o 132 jugadores de fútbol profesional y - 160 sujetos no deportistas. Los no deportistas fueron emparejados por edad con los deportistas de élite, siendo el criterio de inclusión que no fueran fumadores, y que no padecieran enfermedades crónicas o agudas, ni obesidad, en el momento de la toma de muestras. La participación y aceptación de inclusión de los participantes se obtuvo mediante la firma del documento de consentimiento informado. El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité Ético de la Universidad Francisco de Vitoria (32/2020) y se ajustaba a la Declaración de Helsinki para la Investigación en Humanos de 1964 (última modificación en 2013) . Con el fin de investigar el papel de diferentes variantes genéticas relacionadas con el estado de los deportistas de élite, se seleccionaron los siguientes perfiles poligénicos con polimorfismos funcionales en los siguientes genes diana: - ACE I/D (rs4340) , - ACTN3 c.1729C>T (rs1815739) , - AMPD1 c.34C>T (rs17602729) , - CKM c.-800A>G (rs8111989) - MLCK c.37885C>A (rs28497577) and c.49C>T (rs2700352) - MLCK c.49C>T (rs2700352) - Receptor IGF-1 (+192/+192) La extracción de ADN se realizó mediante frotis oral con hisopos SARSTED, y se mantuvo en frío hasta su extracción en el laboratorio. A continuación, el ADN genómico de las muestras de mucosa oral se extrajo mediante extracción automática utilizando el equipo QIACube (QIAGEN, Venlo, Holanda) , con un rendimiento de concentración de ADN de 25-40 ng/ml, mantenidas en solución en un volumen de 100 microlitros a -20°C hasta el genotipado. Todos los genes seleccionados se genotipificaron mediante análisis multiplex mediante Polymerase Chain Reaction-Single Nucleotide Primer Extension (PCR-SNPE) , (Vallone PM, Just RS, Coble MD, Butler JM, Parsons TJ. A multiplex allele-specific primer extension assay for forensically informative SNPs distributed throughout the mitochondrial genome. Int J Legal Med. 2004;118 (3) :147-57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14760491) una PCR multiplex para la amplificación de secuencias específicas, seguido de un ensayo de extensión de base única de sondacebadores utilizando el kit comercial SNaPshot. (Applied Biosystems, Foster City, CA) en el instrumento de PCR en tiempo real QuantStudio5 (QS5) (Thermofisher, CA) . La influencia combinada de cada uno de los polimorfismos en el rendimiento muscular en se calculó siguiendo el procedimiento de Williams y Folland (Williams AG, Folland JP. Similarity of polygenic profiles limits the potential for elite human physical performance. J Physiol. 2008;586 (1) :113-21. Epub 2007/09/29. doi: 10.1113/jphysiol.2007.141887. PubMed PMID: 17901117; PubMed Central PMCID: PMCPMC2375556) . Los polimorfismos candidatos son bialélicos. Y, de acuerdo con investigaciones previas sobre el rendimiento deportivo, los polimorfismos se calificaron dando la siguiente puntuación: - 2 puntos a un genotipo (GS) óptimo (homocigotos favorables) , - 1 punto a los heterocigotos y - 0 puntos a homocigotos no favorables. Las puntuaciones obtenidas en cada polimorfismo genético se sumaron para obtener una puntuación de genotipo total perfecto que representa el genotipo óptimo, y que fue de 14 u.a. (unidades arbitrarias) (rango 0-14 u.a.) . Finalmente, este valor se transformó en una escala de 0-100 u.a para facilitar la interpretación mediante la puntuación total del genotipo (TGS) , como sigue. TGS - (GSACE + GSACTN3 + GSAMPD1 + GSCKM + GSMLCKC37885A + GSMLCKC49T + GSIGF1) x (100/14) En base a dicha fórmula, un TGS de 100 u.a. representa el "perfil perfecto", mientras que un TGS de 0 u.a. sería el "peor perfil" posible ya que todos los GS tienen una puntuación de 0 u.a. Finalmente se evaluó la distribución del TGS entre los diferentes perfiles de deportistas profesionales, deportistas de élite de resistencia, futbolistas profesionales y no deportistas. El uso de herramientas estadísticas para medir los resultados encontrados se realizó con promedio estadístico y la escala curtosis. Se probó que todos los polimorfismos usados cumplían el equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) usando pruebas de x2. La probabilidad de tener un genotipo "óptimo" para este perfil genético entre deportistas profesionales y población no deportista se calculó mediante la prueba de x2 con un a fijo de 0, 05. Las frecuencias genotípicas de los polimorfismos en el perfil de rendimiento muscular se compararon entre los valores de referencia de los deportistas profesionales y no deportistas, utilizando una prueba de x2 con a fijo de 0, 05 para comprobar la similitud del perfil en el individuo analizado. La capacidad de TGS para distinguir correctamente a los deportistas profesionales potenciales de los no deportistas (0 - atleta profesional, 1 - no tleta) se evaluó mediante curvas de características operativas del receptor (ROC) (74) para establecer un valor de corte en este perfil. Para ello se calculó el área bajo la curva ROC (AUC) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%) . Finalmente, se utilizó un modelo de regresión logística binaria para estudiar la relación entre TGS y el estatus de deportista profesional en comparación con los no deportistas y establecer a su vez un riesgo de lesiones musculares. Al sumar las puntuaciones genotípicas de los polimorfismos ACE, ACTN3, AMPD1, MLCK, CKM e IGF1, el valor medio de la TGS fue: - TGS en deportistas profesionales: 58.31 u.a. (±11, 49 u.a.) , curtosis estadística: -0, 208 (±0, 284) - TGS en deportistas de resistencia: 57.94 u.a (±11, 82 u.a.) , curtosis estadística: -0, 297 (±0, 381) - TGS en futbolistas: 58.76 u.a. (±11, 11 u.a.) , curtosis estadística: -0, 050 (±0, 419) . - TGS población no deportista: 51.20 u.a. (±10, 86 u.a.) curtosis estadística: 0, 115 (±0, 435) . Los datos mostraron que las diferencias en los valores de TGS entre no deportistas y deportistas profesionales fueron estadísticamente significativas (Fig. 1a) , al igual que entre ambos grupos con no deportistas (Fig. 1b) . La distribución TGS de los genes de rendimiento muscular en deportistas profesionales se desplaza hacia la derecha con respecto a los no deportistas (p < 0, 001) (Fig. 2a) , mostrando resultados similares entre deportistas de resistencia de élite y jugadores de fútbol profesional con no deportistas (p < 0, 001) (Figura 2b) . El análisis ROC no mostró una precisión discriminatoria significativa del TGS en la identificación de atletas profesionales (AUC = 0, 600; 95% CI: 0, 538-0, 662; p = 0, 002) (sensibilidad = 0, 775, especificidad = 0, 598) (Fig. 3) . El valor TGS correspondiente en este punto fue de 53, 57 u.a. El análisis de regresión logística binaria mostró que los sujetos con un TGS más alto de 53.57 u.a. tenían un OR de 2.700 (95% CI: 1.750-4.165; p < 0, 001) de ser atletas profesionales, en comparación con aquellos con un TGS por debajo de este valor. Los deportistas de resistencia de élite mostraron una OR en el punto de corte en comparación con la población no deportista de 2.485 (95% CI: 1.5314.034; p < 0, 001) y los jugadores de fútbol profesional, en comparación con los sujetos no deportistas, tenían una OR de 2.994 (95% CI: 1.788-5.015; p < 0, 001) . La distribución del genotipo de polimorfismos de rendimiento muscular en el grupo de atletas profesionales en comparación con la población de no atletas fue estadísticamente significativa para ACE I/D (p = 0, 034) , mostrando una mayor frecuencia en el genotipo "óptimo" en atletas (DD 47, 90%) que la población no deportista (DD 38, 70%) , genotipo AMPD1 CC (94, 20% vs. 62, 10% respectivamente; p = 0, 006) y polimorfismos c.37885C>A y c.49C>T MLCK "óptimos" (p < 0, 001) (Tabla 7) . Entre ambos grupos de atletas profesionales (jugadores de fútbol y de resistencia) , se encontraron resultados estadísticamente significativos en los polimorfismos de MLCK mostrando genotipos más favorables en los jugadores de fútbol profesional que en los atletas de resistencia (c.37885C>A; p = 0.002 y c.49C>T; p = 0, 001) . Tabla 1 Por otro lado, los datos demostraron que, en el polimorfismo ACE (p = 0, 001) , existían diferencias entre deportistas de resistencia y no deportistas. En cuanto al polimorfismo AMPD1, también se encontraron diferencias entre deportistas de resistencia, y la población no deportista (p = 0, 013) y futbolistas profesionales y no deportistas (p = 0, 014) . En los polimorfismos c.37885C>A y c.49C>T de MLCK se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos de deportistas de resistencia y futbolistas profesionales y la población no deportista (p < 0, 001) (tabla 2) . Tabla 2 A continuación, se realizó un análisis en conjunto de los seis polimorfismos del perfil de rendimiento muscular, los datos mostraron que presentaban una puntuación de TGS total en deportistas de 58.31 u.a., siendo estadísticamente diferente que la población no deportista, con valor TGS 51.20 u.a. (p=0.001) . Entre las dos modalidades de deportistas, no se mostraron diferencias en el puntaje total de los polimorfismos de rendimiento muscular, siendo en los deportistas de resistencia con valor TGS 57.94 u.a., frente a los futbolistas con valor TGS 58.76 u.a. (p=0.905) . (figura 1) . La distribución del TGS de los genes del rendimiento muscular en los atletas profesionales estaba desplazada hacia la derecha con respecto a población no deportista (p < 0, 001) , mostrando resultados similares entre los atletas de resistencia de élite y los futbolistas profesionales con respecto a población no deportista (p < 0, 001) (figura 2) . El análisis ROC en este perfil de rendimiento muscular mostró una precisión discriminatoria significativa del TGS en la identificación de los deportistas profesionales (AUC = 0, 600; IC del 95%: 0, 538-0, 662; p = 0, 002) (sensibilidad = 0, 775, especificidad = 0, 598) (Figura 3) . El valor de TGS correspondiente a este punto fue de 53, 57 u.a. El análisis de regresión logística binaria mostró que los sujetos con un TGS superior a 53, 57 u.a. tenían una OR de 2, 700 (IC 95%: 1, 750-4, 165; p < 0, 001) de ser atletas profesionales, en comparación con los que tenían un TGS inferior a este valor. Los deportistas de resistencia de élite mostraron una OR en el punto de corte en comparación con la población no deportista de 2, 485 (IC 95%: 1, 531-4, 034; p < 0. 001) y los futbolistas profesionales, en comparación con los sujetos no deportistas, tuvieron una OR de 2, 994 (IC 95%: 1, 788-5, 015; p < 0, 001) . Para comprobar los perfiles que presentaba un TGS predictivo de rendimiento muscular entre deportistas y población no deportista, se analizaron las combinaciones de cuatro en cuatro polimorfismos, y de tres en tres polimorfismos. Para ello, las puntuaciones obtenidas en cada polimorfismo genético se sumaron para obtener una puntuación de genotipo total perfecto que representa el genotipo óptimo, y que fue de 8 u.a (rango 0-8 u.a) . Finalmente, este valor se transformó en una escala de 0-100 u.a para facilitar la interpretación mediante la puntuación total del genotipo (TGS) en esta combinación de 4 polimorfismos. Se realizó el mismo cálculo para las combinaciones de tres polimorfismos. 1. Polimorfísmos CKM c.-800A>G (rs8111989) , ACTN3 c.1729C>T (rs1815739) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A Los resultados de la combinación de estos cuatro polimorfismos mostraron un TGS = 64.80 u.a. en deportistas profesionales, frente a un TGS = 51.94 u.a. (p<0.001) en la población no deportista. Con un valor de TGS = 66.29 u.a. en los deportistas de resistencia frente a un TGS = 63.54 u.a.) (p=0.177) , en los futbolistas. Estos resultados sugirieron que, la combinación de estos cuatro polimorfismos tuvo un valor predictivo positivo de rendimiento muscular en deportistas profesionales, pero no se pudo discriminar entre las diferentes modalidades deportivas. 2. Polimorfismos ACE (rs4340) , ACTN3 c.1729C>T (rs1815739) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A Los resultados de la combinación de estos cuatro polimorfismos mostraron un TGS = 49.94 u.a en deportistas profesionales, frente a un TGS = 45.49 u.a. (p=0.011) en la población no deportista. Con un valor de TGS = 51.45 u.a. en los deportistas de resistencia frente a un TGS = 48.67 u.a. (p=0.168) , en los futbolistas. Al igual que ocurrió con los polimorfismos del punto 1, los resultados mostraron que la combinación de estos cuatro polimorfismos tuvo un valor predictivo positivo de rendimiento muscular en deportistas profesionales, pero no se pudo discriminar entre las diferentes modalidades deportivas. 3. Polimorfismos ACE I/D (rs4340) , ACTN3 c.1729C>T (rs1815739) , AMPD1 c.34C>T (rs17602729) y CKM c.-800A>G (rs8111989) , Los resultados de la combinación de estos cuatro polimorfismos mostraron un TGS = 51.63 u.a en deportistas profesionales, frente a un TGS = 51.61 u.a. (p=0.983) en la población no deportista. Con un valor de TGS = 53.01 u.a. en los deportistas de resistencia frente a un TGS = 50.47 u.a. (p=0.187) , en los futbolistas. En este caso, los resultados mostraron que la combinación de estos cuatro polimorfismos no tuvo un valor predictivo positivo de rendimiento muscular en deportistas profesionales frente a la población no deportista y, además, no se pudo discriminar entre las diferentes modalidades deportivas. 4. Polimorfismos ACE I/D (rs4340) , AMPD1 c.34C>T (rs17602729) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A Los resultados de la combinación de estos cuatro polimorfismos mostraron un TGS = 72.18 u.a en deportistas profesionales, frente a un TGS = 60.24 u.a. (p<0.001) en la población no deportista. Con un valor de TGS = 70.64 u.a. en los deportistas de resistencia frente a un TGS = 73.48 u.a. (p=0.114) , en los futbolistas. Los resultados mostraron un valor de asociación positiva en los deportistas profesionales frente a la población no deportista, no obstante, dentro de los grupos deportistas, no hubo diferencias en estos polimorfismos en cuanto al valor predictivo del TFG, por lo que no hubo discriminación en el TGS en estos polimorfismos dentro de la población deportista. 5. Polimorfismos ACTN3 c.1729C>T (rs1815739) , AMPD1 c.34C>T (rs17602729) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A Los resultados de la combinación de estos cuatro polimorfismos mostraron un TGS = 79.09 u.a en deportistas profesionales, frente a un TGS = 65.36 u.a. (p<0.001) en la población no deportista. Con un valor de TGS = 79.46 u.a. en los deportistas de resistencia frente a un TGS = 78.78 u.a. (p=0.721) , en los futbolistas. Los resultados mostraron un valor de asociación positiva en los deportistas profesionales frente a la población no deportista. Sin embargo, dentro de los grupos de los deportistas, no hubo diferencias en estos polimorfismos en cuanto al valor predictivo del TFG, por lo que, dentro de las diferentes modalidades deportivas no hay discriminación en el TGS en estos polimorfismos. 6. Polimorfismos ACE I/D (rs4340) , CKM c.-800A>G (rs8111989) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A Los resultados de la combinación de estos cuatro polimorfismos mostraron un TGS = 57.88 u.a. en deportistas profesionales, frente a un TGS = 46.92 u.a. (p<0.001) en la población no deportista. Con un valor de TGS = 57.47 u.a. en los deportistas de resistencia frente a un TGS = 58.23 u.a. (p=0.684) , en los futbolistas. Los resultados mostraron un valor de asociación positiva en los deportistas profesionales frente a la población no deportista, pero no se encontraron diferencias en cuanto al valor predictivo del TFG, en las diferentes poblaciones de deportista, lo que significó que dentro de las diferentes modalidades deportivas no hay discriminación en el TGS en estos polimorfismos. 7. Polimorfismos IGF1 +192/-192 pb, CKM c.-800A>G (rs8111989) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A Los resultados de la combinación de estos cuatro polimorfismos mostraron un TGS = 53.92 u.a. en deportistas profesionales, frente a un TGS = 47.85 u.a. (p=0.021) en la población no deportista. Con un valor de TGS = 55.52 u.a. en los deportistas de resistencia frente a un TGS = 52.14 u.a. (p=0.427) , en los futbolistas. Los resultados mostraron un valor de asociación positiva en los deportistas profesionales frente a la población no deportista, pero no se encontraron diferencias en cuanto al valor predictivo del TFG, en las diferentes poblaciones de deportista, lo que significó que dentro de las diferentes modalidades deportivas no hay discriminación en el TGS en estos polimorfismos. 8. Polimorfismos IGF1 +192/-192 pb, ACTN3 c.1729C>T (rs1815739) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A Los resultados de la combinación de estos cuatro polimorfismos mostraron un TGS = 58.21 u.a. en deportistas profesionales, frente a un TGS = 51.41 u.a. (p=0.003) en la población no deportista. Con un valor de TGS = 59.22 u.a. en los deportistas de resistencia frente a un TGS = 57.95 u.a. (p=0.731) , en los futbolistas. Los resultados mostraron un valor de asociación positiva en los deportistas profesionales frente a la población no deportista, pero no se encontraron diferencias en cuanto al valor predictivo del TFG, en las diferentes poblaciones de deportista, lo que significó que dentro de las diferentes modalidades deportivas no hay discriminación en el TGS en estos polimorfismos. 9. Polimorfismos IGF1 +192/-192 pb, AMPD1 c.34C>T (rs17602729) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A Los resultados de la combinación de estos cuatro polimorfismos mostraron un TGS = 61.83 u.a. en deportistas profesionales, frente a un TGS = 50.15 u.a. (p<0.001) en la población no deportista. Con un valor de TGS = 63.16 u.a. en los deportistas de resistencia frente a un TGS = 59.42 u.a. (p=0.602) , en los futbolistas. Los resultados mostraron un valor de asociación positiva en los deportistas profesionales frente a la población no deportista, pero no se encontraron diferencias en cuanto al valor predictivo el TFG, en las diferentes poblaciones de deportistas, lo que significó que dentro de las diferentes modalidades deportivas no hay discriminación en el TGS en estos polimorfismos. 10. Polimorfismos IGF1 +192/-192 pb, ACE I/D (rs4340) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A Los resultados de la combinación de estos cuatro polimorfismos mostraron un TGS = 57.32 u.a. en deportistas profesionales, frente a un TGS = 51.42 u.a. (p=0.012) en la población no deportista. Con un valor de TGS = 58.42 u.a. en los deportistas de resistencia frente a un TGS = 56.01 u.a. (p=0.742) , en los futbolistas. Los resultados mostraron un valor de asociación positiva en los deportistas profesionales frente a la población no deportista, pero no se encontraron diferencias en cuanto al valor predictivo del TFG, en las diferentes poblaciones de deportista, lo que significó que dentro de las diferentes modalidades deportivas no hay discriminación en el TGS en estos polimorfismos. En estas combinaciones de los 4 polimorfismos en el rendimiento muscular, se mostró discriminación mediante TGS entre deportistas y población no deportista en todas ellas en las que estuvo presente el gen MLCK con sus dos polimorfismos, siendo el gen diferencial entre población deportista y no deportista, siendo la combinación de los demás genes y polimorfismos implicados en rendimiento muscular los predictivos de perfil genético óptimo en los deportistas profesionales. Se estimó que la combinación más predictiva de deportistas fue la combinación de cuatro polimorfismos, como se ha comprobado anteriormente, debido a que supera el puntaje del 50% del total, lo que otorga validez a esta estimación frente a las combinaciones de menos genes debido a la probabilidad de predecir falsos positivos en el perfil genético de rendimiento muscular. Para ello, se añadió el gen MLCK (diferencial para definir un valor óptimo entre deportistas y no deportistas) junto a los otros para confirmar la baja probabilidad de mostrar este valor predictivo en los TGS de 3 únicamente 3 polimorfismos diferentes; 11. ACE I/D (rs4340) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A Los resultados en esta combinación mostraron un valor de asociación positiva en los deportistas profesionales (TGS = 66.73 u.a.) frente a la población no deportista (TGS = 52.59 .a.) (p<0.001) . Sin embargo, dentro de los de los deportistas, no hubo diferencias en estos polimorfismos en cuanto al valor predictivo del TFG, con valor en los deportistas de resistencia (TGS = 64.72 u.a.) frente a los futbolistas (TGS = 68.43 u.a.) (p=0.070) , lo que significó que dentro de las diferentes modalidades deportivas no hay discriminación en el TGS en estos polimorfismos. 12. ACTN3 c.1729C>T (rs1815739) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A Los resultados en esta combinación mostraron un valor de asociación positiva en los deportistas profesionales (TGS = 75.84 u.a.) frente a la población no deportista (TGS = 59.41 u.a.) (p<0.001) . Sin embargo, dentro de los grupos de los deportistas, no hubo diferencias en estos polimorfismos en cuanto al valor predictivo del TFG, con valor en los deportistas de resistencia (TGS = 76.44 u.a.) frente a los futbolistas (TGS = 75.33 u.a.) (p=0.622) , lo que significó que dentro de las diferentes modalidades deportivas no hay discriminación en el TGS en estos polimorfismos. 13. AMPD1 c.34C>T (rs17602729) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A Los resultados en esta combinación no mostraron un valor de asociación positiva en los deportistas profesionales (TGS = 76.83 u.a.) frente a la población no deportista (TGS = 68.06 u.a.) (p=0.097) . Igualmente, dentro de los grupos de los deportistas, no hubo diferencias en estos polimorfismos en cuanto al valor predictivo del TFG, con valor en los deportistas de resistencia (TGS = 75.39 u.a.) frente a los futbolistas (TGS = 77.32 u.a.) (p=0.318) , lo que significó que dentro de las diferentes modalidades deportivas no hay discriminación en el TGS en estos polimorfismos. 14. CKM c.-800A>G (rs8111989) , MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A Los resultados en esta combinación no mostraron un valor de asociación positiva en los deportistas profesionales (TGS = 57.44 u.a.) frente a la población no deportista (TGS = 50.11 u.a.) (p=0.105) . Igualmente, dentro de los grupos de los deportistas, no hubo diferencias en estos polimorfismos en cuanto al valor predictivo del TFG, con valor en los deportistas de resistencia (TGS = 57.86 u.a.) frente a los futbolistas (TGS = 57.09 u.a.) (p=0.718) , lo que significó que dentro de las diferentes modalidades deportivas no hubo discriminación en el TGS en estos polimorfismos. 15. IGF1 +192/-192 pb, MLCK c.49C>T (rs2700352) y MLCK c.37885C>A Los resultados en esta combinación no mostraron un valor de asociación positiva en los deportistas profesionales (TGS = 52.62 u.a.) frente a la población no deportista (TGS = 53.15 u.a.) (p=0.843) . Igualmente, dentro de los grupos de los deportistas, no hubo diferencias en stos polimorfismos en cuanto al valor predictivo del TFG, con valor en los deportistas de resistencia (TGS = 54.15 u.a.) frente a los futbolistas (TGS = 50.86 u.a.) (p=0.219) , lo que significó que dentro de las diferentes modalidades deportivas no hubo discriminación en el TGS en estos polimorfismos.

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