Patente nacional por "(E)-3-(4-HIDROXI-3-METOXIFENIL)-ACRILATO DE 3-(2-ACETAMIDOETIL)-1H-INDOL-5-ILO PARA USO EN LA PREVENCIÓN Y/O TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y LAS ALTERACIONES CARDIOVASCULARES ASOCIADAS"

Reivindicaciones:
+ ES-2957638_A11. Un compuesto de fórmula (I) , o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: para uso en la prevención y/o tratamiento de la hipertensión arterial en un paciente. 2. El compuesto de fórmula (I) , o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho uso es, además, para la prevención y/o tratamiento de una o más alteraciones asociadas a la hipertensión arterial, seleccionadas del grupo que consiste en: hipertrofia cardiaca, remodelado vascular, rigidez vascular y disfunción endotelial vascular. 3. El compuesto de fórmula (I) , o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que dicho uso es, además, para la prevención y/o tratamiento de daño cerebral, daño cardiaco, daño vascular, daño renal o daño ocular, asociados a la hipertensión arterial. 4. El compuesto de fórmula (I) , o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho compuesto es administrado al paciente por vía oral, rectal, subcutánea, intramuscular o intravascular. 5. El compuesto de fórmula (I) , o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho compuesto, o dicha sal o dicho solvato es administrado al paciente en una dosis diaria entre 0, 01 mg y 100 mg. 6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) , o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para uso en la prevención y/o tratamiento de la hipertensión arterial en un paciente. 7. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho uso es, además, para la prevención y/o tratamiento de una o más alteraciones asociadas a la hipertensión arterial, seleccionadas del grupo que consiste en: hipertrofia cardiaca, remodelado vascular, rigidez vascular y disfunción endotelial vascular. 8. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7, en el que dicho uso es, además, para la prevención y/o tratamiento de daño cerebral, daño cardiaco, daño vascular, daño renal o daño ocular, asociados a la hipertensión arterial. 9. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que dicha composición es administrada al paciente por vía oral, rectal, subcutánea, intramuscular o intravascular. 10. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que dicha composición es administrada al paciente en una dosis diaria del compuesto de fórmula (I) , o de una sal o de un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, entre 0, 01 mg y 100 mg. 11. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en el que dicha composición comprende, además, un ompuesto o agente terapéutico adicional para la prevención y/o tratamiento de la hipertensión arterial. 12. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dicho compuesto o agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: un inhibidor del enzima conversor de angiotensina II, un bloqueante del receptor de angiotensina II, un bloqueante de los canales de Ca2+, un diurético y un bloqueante beta-adrenérgico.

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+ ES-2957638_A1 (E) -3- (4-HIDROXI-3-METOXIFENIL) -ACRILATO DE 3- (2-ACETAMIDOETIL) -1H-INDOL-5-ILO PARA USO EN LA PREVENCIÓN Y/O TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y LAS ALTERACIONES CARDIOVASCULARES ASOCIADAS SECTOR DE LA TÉCNICA La invención pertenece al sector farmacéutico y, en concreto, se refiere al compuesto (E) -3- (4-hidroxi-3-metoxifenil) -acrilato de 3- (2-acetamidoetil) -1H-indol-5-ilo para uso en la prevención y/o tratamiento de la hipertensión arterial y las alteraciones cardiovasculares asociadas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades cardiovasculares son un grupo de trastornos cardíacos y circulatorios heterogéneos, asintomáticos durante mucho tiempo, pero que evolucionan a lo largo de la vida. Aunque existen diversas estrategias para su prevención y tratamiento, la mortalidad debida a estas enfermedades representa, en la actualidad, un tercio de las muertes a nivel mundial, y se prevé que esta cifra aumente en los próximos años (la Organización Mundial de la Salud estima que, en 2030, 23, 6 millones de personas mueran al año por estas enfermedades) . La hipertensión arterial es el factor de riesgo modificable más importante que contribuye a la morbilidad y mortalidad cardiovascular a nivel mundial. De acuerdo con la mayoría de las guías, se recomienda el diagnóstico de la hipertensión arterial cuando la presión sistólica de una persona es >140 mmHg y/o su presión diastólica sea >90 mmHg. Sin embargo, a pesar de su prevalencia e importancia clínica, en la mayoría de los casos, la causa de la hipertensión arterial no se conoce. La hipertensión arterial se caracteriza por un aumento de la resistencia vascular periférica como consecuencia de alteraciones funcionales, estructurales y mecánicas en los vasos sanguíneos de resistencia (Rizzoni et al., 2003) . La disfunción endotelial vascular es la principal alteración funcional, mientras que las alteraciones estructurales incluyen remodelado vascular debido al aumento de la relación media/luz como consecuencia de la reducción del diámetro interno (Rizzoni et al., 2012) . En cuanto a las alteraciones mecánicas, el aumento de la rigidez vascular y la reducción de la istensibilidad son características de la hipertensión (Safar, 2018) . Tanto la disfunción endotelial vascular, como el remodelado vascular, son factores pronósticos relevantes para el desarrollo de eventos cardiovasculares (Laurent et al., 2015) . La hipertensión arterial también se asocia con un proceso inflamatorio crónico, desempeñando el sistema inmunitario un importante papel en su desarrollo; a nivel vascular, este proceso inflamatorio facilita el aumento del estrés oxidativo que, a su vez, provoca disfunción endotelial vascular y aumenta la síntesis de colágeno, resultando en un aumento de la rigidez de los vasos y en el remodelado vascular. En cuanto al tratamiento de la hipertensión arterial, los cambios en el estilo de vida pueden ayudar a prevenir o retrasar el inicio del desarrollo de hipertensión arterial y pueden reducir el riesgo cardiovascular asociado, siendo éste el tratamiento antihipertensivo de primera línea; además, estas modificaciones del estilo de vida pueden aumentar el efecto del tratamiento antihipertensivo. Sin embargo, en muchos casos, es necesario introducir fármacos para reducir los elevados niveles de presión arterial. Entre los fármacos que se recomiendan, en función del grado de hipertensión arterial, están los inhibidores del enzima conversor de angiotensina (IECAS) , los bloqueantes del receptor de angiotensina II (ARAII) , los bloqueantes de los canales de Ca2+ (dihidropiridinas) y los diuréticos tipo tiazidas, a los que se pueden añadir espironolactona o bloqueantes beta-adrenérgicos. Sin embargo, a pesar del arsenal terapéutico existente, solo la mitad de los pacientes con hipertensión arterial tratados están adecuadamente controlados, por lo que la búsqueda de nuevos compuestos que ayuden al control de esta patología y el daño en tejidos diana a los que se asocia (cerebral, cardiaco, vascular, renal, ocular) , cobra especial interés. El documento WO2016/059269A1, de los inventores de la presente solicitud, describe compuestos derivados de acrilato de 3-alquilamino-1H-indolilo y su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Entre ellos, se describe el compuesto (E) -3- (4-hidroxi-3-metoxifenil) -acrilato de 3- (2-acetamidoetil) -1H-indol-5-ilo. No obstante, el documento WO2016/059269A1 no describe ni sugiere ningún papel del compuesto (E) -3- (4-hidroxi-3-metoxifenil) -acrilato de 3- (2-acetamidoetil) -1H-indol-5-ilo en la prevención o tratamiento de la hipertensión arterial. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El problema técnico a resolver consiste en proporcionar un compuesto y/o composición farmacéutica que lo comprende para uso en la prevención y/o tratamiento de la hipertensión arterial y las alteraciones cardiovasculares asociadas. La presente invención proporciona una solución a dicho problema técnico. La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) [ (E) -3- (4-hidroxi-3-metoxifenil) -acrilato de 3- (2-acetamidoetil) -1H-indol-5-ilo], o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: para uso en la prevención y/o tratamiento de la hipertensión arterial en un paciente. El compuesto de fórmula (I) combina las moléculas precursoras ácido (E) -3- (4-hidroxi-3-metoxifenil) -acrílico y melatonina, cuyas estructuras son las siguientes: ácido (E) -3- (4-hidroxi-3-metoxifenil) -acrílico melatonina Los ejemplos de la invención demuestran que, sorprendentemente, el compuesto de fórmula (I) reduce la presión arterial y reduce las siguientes alteraciones asociadas a la hipertensión arterial: hipertrofia cardiaca, remodelado vascular, disfunción endotelial vascular, rigidez vascular e inflamación del tejido cardiovascular. El compuesto de fórmula (I) se puede obtener por métodos conocidos en el estado de la técnica (WO2016/059269A1) . A efectos de la presente invención, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal formada a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como el clorhídrico, el sulfúrico, el aspártico, el bencenosulfónico, el cítrico, el fumárico, el glutámico, el láctico, el maleico, el oxálico, el piválico, el p-toluenesulfónico, los tartáricos y similares, o una sal metálica, estando seleccionado el metal entre el sodio, el potasio, el litio, el calcio y similares, o las sales amónicas, o una sal formada a partir de bases orgánicas, como el 2-amino-1-butanol, la colina, la dibencilmetilamina, la dietanolamina, los monoamino glicoles, la triisopropanolamina y similares, y sales con aminoácidos tales como la glicina y similares. A efectos de la presente invención, "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad del compuesto de fórmula (I) que proporciona una mejora objetivamente identificable en el estado de un paciente, reconocida por un observador cualificado y donde dicho paciente es tratado con una composición farmacéutica que comprende dicha cantidad del compuesto. Otra realización preferente de la invención consiste en el compuesto de fórmula (I) , o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso para la prevención y/o tratamiento de una o más alteraciones asociadas a la hipertensión arterial, seleccionadas del grupo que consiste en: hipertrofia cardiaca, remodelado vascular, rigidez vascular y disfunción endotelial vascular. Otra realización preferente de la invención consiste en el compuesto de fórmula (I) , o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso para la prevención y/o tratamiento de daño cerebral, daño cardiaco, daño vascular, daño renal o daño ocular, asociados a la hipertensión arterial. Adicionalmente, en una realización, la invención consiste en el compuesto de fórmula (I) , o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la hipertensión arterial en un paciente. Preferentemente, la invención consiste en el compuesto de fórmula (I) , o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una o más alteraciones asociadas a la hipertensión arterial, seleccionadas del grupo que consiste en: hipertrofia cardiaca, emodelado vascular, rigidez vascular y disfunción endotelial vascular. Más preferentemente, la invención consiste en el compuesto de fórmula (I) , o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de daño cerebral, daño cardiaco, daño vascular, daño renal o daño ocular, asociados a la hipertensión arterial. Adicionalmente, en otra realización, la invención consiste en un método de prevención y/o tratamiento de la hipertensión arterial que comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva del compuesto de fórmula (I) , o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferentemente, la invención consiste en un método para la prevención y/o tratamiento de una o más alteraciones asociadas a la hipertensión arterial, seleccionadas del grupo que consiste en: hipertrofia cardiaca, remodelado vascular, rigidez vascular y disfunción endotelial vascular, que comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva del compuesto de fórmula (I) , o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Más preferentemente, la invención consiste en un método para la prevención y/o tratamiento de daño cerebral, daño cardiaco, daño vascular, daño renal o daño ocular, asociados a la hipertensión arterial, que comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva del compuesto de fórmula (I) , o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización preferente del compuesto de fórmula (I) , o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con la invención, dicho compuesto es administrado al paciente por vía oral, rectal, subcutánea, intramuscular o intravascular. Preferentemente, la vía es oral. En otra realización preferente del compuesto de fórmula (I) , o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con la invención, dicho compuesto, o dicha sal o dicho solvato es administrado al paciente en una dosis diaria entre 0, 01 mg y 100 mg. Preferentemente, dicha dosis diaria es entre 0, 1 a 50 mg. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) , o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para uso en la prevención y/o tratamiento de la hipertensión arterial en un paciente. A efectos de la presente invención, "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye, sin limitación, excipientes normalmente usados en composiciones farmacéuticas tales como lactosa, estearato de magnesio, vehículos acuosos o no acuosos, sustancias grasas de origen vegetal o animal, derivados de parafina, glicoles, agentes de dispersión, emulsión o empapado, conservantes, diluyentes, tensioactivos, humectantes, emolientes, estabilizadores y antioxidantes. La composición farmacéutica de la invención en presentaciones orales puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, grageas, cápsulas de gelatina, gránulos, supositorios, soluciones bebibles y gotas para su posterior dilución en líquidos. Se pueden usar técnicas convencionales para la preparación de la composición farmacéutica de la invención. La composición farmacéutica de la invención puede ser administrada por sí sola, o en combinación con otros principios activos. La composición farmacéutica de la invención puede ser administrada en dosis simples o múltiples. Una realización preferente de la invención consiste en la composición farmacéutica para uso en la prevención y/o tratamiento de una o más alteraciones asociadas a la hipertensión arterial, seleccionadas del grupo que consiste en: hipertrofia cardiaca, remodelado vascular, rigidez vascular y disfunción endotelial vascular. Otra realización preferente de la invención consiste en composición farmacéutica para uso en la prevención y/o tratamiento de daño cerebral, daño cardiaco, daño vascular, daño renal o daño ocular, asociados a la hipertensión arterial. En otra realización preferente de la composición farmacéutica para uso de acuerdo con la invención, dicha composición es administrada al paciente por vía oral, rectal, subcutánea, intramuscular o intravascular. Preferentemente, la vía es oral. Las soluciones inyectables para vía subcutánea, intramuscular o intravascular se pueden preparar de varias maneras, tales como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para disolverse o colocarse en suspensión antes de la inyección, o como emulsiones. En otra realización preferente de la composición farmacéutica para uso de acuerdo con la invención, dicha composición es administrada al paciente en una dosis del compuesto de fórmula (I) , o de una sal o de un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, entre 0, 01 mg y 100 mg. Preferentemente, dicha dosis es entre 0, 1 a 50 mg. En otra realización preferente de la composición farmacéutica para uso de acuerdo con la invención, dicha composición comprende, además, un compuesto o agente terapéutico adicional para la prevención y/o tratamiento de la hipertensión arterial. Preferentemente, dicho compuesto o agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: un inhibidor del enzima conversor de angiotensina II, un bloqueante del receptor de angiotensina II, un bloqueante de los canales de Ca2+, un diurético y un bloqueante beta-adrenérgico. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones, el término "comprende", "que comprende" y sus variantes no son de naturaleza limitativa y, por lo tanto, no pretenden excluir otras características técnicas. El término "comprende", "que comprende" y sus variantes, a lo largo de la descripción y las reivindicaciones, incluye, específicamente, el término "consiste en", "que consiste en" y sus variantes. Como se usa en esta descripción y en las reivindicaciones, las formas singulares "el", "la" incluyen referencias a las formas plurales a menos que el contenido indique claramente lo contrario. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados a lo largo de la descripción y reivindicaciones, tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en el campo de la invención. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra el efecto del tratamiento con 1 mg/Kg/día, por vía intraperitoneal (i.p.) , del compuesto de fórmula (I) (identificado como compuesto I en la figura) sobre la presión arterial de ratones C57BL/6 infundidos con angiotensina II (1, 44 mg/Kg/día, por vía subcutánea (s.c.) ) . La Figura 2 muestra el efecto del tratamiento con 1 mg/Kg/día, i.p., del compuesto de fórmula (I) (identificado como compuesto I en la figura) sobre la hipertrofia ventricular izquierda en ratones C57BL/6 infundidos con angiotensina II (1, 44 mg/Kg/día, s.c.) . La Figura 3 muestra el efecto del tratamiento con 1 mg/Kg/día, i.p., del compuesto de fórmula (I) (identificado como compuesto I en la figura) en el diámetro interno de arterias mesentéricas de resistencia de ratones C57BL/6 tratados con angiotensina II (1, 44 mg/Kg/día, s.c.) . La Figura 4 muestra curvas estrés-tensión en arterias mesentéricas de resistencia de ratones C57BL/6 tratados con angiotensina II (1, 44 mg/Kg/día, s.c.) en presencia o no de 1 mg/Kg/día, i.p., del compuesto de fórmula (I) (identificado como compuesto I en la figura) . La Figura 5 muestra curvas concentración-respuesta a acetilcolina en arteria mesentérica de resistencia de ratones C57BL/6 tratados con angiotensina II (1, 44 mg/Kg/día, s.c.) en presencia o no de 1 mg/Kg/día, i.p., del compuesto de fórmula (I) (identificado como compuesto I en la figura) . DESCRIPCIÓN DE MODOS DE REALIZACIÓN Los efectos protectores y antihipertensivos del compuesto de fórmula (I) fueron estudiados in vivo en un modelo de ratones hipertensos por infusión de angiotensina II (Ang II) . El compuesto de fórmula (I) se administró a 1 mg/Kg, por vía intraperitoneal, una dosis diaria, durante los 14 días del tratamiento con Ang II. Como se ha comentado en los antecedentes de la invención, la hipertensión arterial se caracteriza por un aumento de la resistencia vascular periférica como consecuencia de alteraciones funcionales, estructurales y mecánicas en los vasos de resistencia. La disfunción endotelial vascular es la principal alteración funcional, mientras que las alteraciones estructurales incluyen remodelado vascular, asociado a un aumento de la rigidez vascular. La hipertensión arterial también se asocia con un proceso inflamatorio crónico; este proceso inflamatorio a nivel vascular facilita el aumento del estrés oxidativo que provoca disfunción endotelial vascular y aumenta la síntesis de colágeno, resultando en un aumento de la rigidez de los vasos y en el remodelado vascular. En este contexto de daño e inflamación vascular, está bien aceptada la implicación del sistema renina-angiotensina, el cual, a través de su péptido efector, Ang II, induce la producción de citoquinas y estrés oxidativo, así como la expresión de moléculas de adhesión y enzimas pro-inflamatorios. Los ensayos descritos en los ejemplos analizan el efecto protector del compuesto (I) y su eficacia como tratamiento de la hipertensión arterial y de las alteraciones cardiovasculares asociadas. La infusión de Ang II es un método ampliamente utilizado para la inducción de hipertensión arterial experimental en ratas y ratones. La Ang II se administra mediante minibombas de liberación continúa implantadas subcutáneamente y produce hipertensión arterial con aumento de la reactividad y resistencia vascular, las cuales contribuyen a mantener el estado patológico. Se utilizaron ratones C57BL/6 macho de 8-10 semanas de edad, que fueron infundidos con Ang II durante 14 días (1, 44 mg/Kg/día, s.c. mediante minibombas osmóticas) y tratados con el compuesto de fórmula (I) (1 mg/Kg/día, i.p.) durante el mismo tiempo. Los grupos de estudio fueron: (1) C: control, ratones C57BL/6 (2) Ang II: ratones C57BL/6 infundidos con Ang II (1, 44 mg/Kg/día, s.c.) durante 14 días (3) Ang II + compuesto de fórmula (I) : ratones C57BL/6 infundidos con Ang II (1, 44 mg/Kg/día, s.c.) y tratados con el compuesto de fórmula (I) (1 mg/Kg/día, i.p.) durante 14 días Ejemplo 1. Efecto del compuesto de fórmula (I) sobre la presión arterial La presión arterial se midió en los 3 grupos experimentales por pletismografía de la arteria caudal antes, durante y al final del tratamiento. Como se detalla en la Figura 1, Ang II produjo un aumento de la presión arterial que fue prevenido parcialmente por el tratamiento con el compuesto de fórmula (I) , lo que indica el efecto antihipertensivo de éste. La Figura 1 muestra la presión arterial sistólica de ratones C57BL/6 control e infundidos con Ang II, tratados o no con el compuesto de fórmula (I) . Los datos están expresados como media ± error estándar. * p <0, 05 vs control, # p <0, 05 vs Ang II, mediante ANOVA de dos vías. Ejemplo 2: Efecto del compuesto de fórmula (I) sobre la hipertrofia cardiaca La hipertrofia ventricular izquierda es una respuesta maladaptativa a la elevada presión arterial crónica y supone un importante factor de riesgo para patologías cardiacas en pacientes con hipertensión arterial. Para determinar la hipertrofia ventricular izquierda se extrajeron los corazones de los ratones y se calculó la relación entre el peso del ventrículo izquierdo y la longitud de la tibia. Como se muestra en la Figura 2, Ang II produjo hipertrofia cardiaca, que fue menor en los animales tratados con el compuesto de fórmula (I) , lo que revela un efecto protector del mismo. La Figura 2 muestra la hipertrofia ventricular izquierda de ratones C57BL/6 control e infundidos con Ang II, tratados o no con el compuesto de fórmula (I) . Los datos están expresados como media ± error estándar. * p <0, 05 vs control, # p <0, 05 vs Ang II, mediante ANOVA de una vía, seguida del test post-hoc de Bonferroni. Ejemplo 3: Efecto del compuesto de fórmula (I) en la estructura de las arterias de resistencia El diámetro interno de las arterias de resistencia es el principal parámetro que determina la resistencia vascular periférica, la cual, a su vez, determina la presión arterial. De esta anera, la alteración de la estructura vascular (denominada remodelado vascular) debida a la reducción del diámetro arteriolar es una de las características de la hipertensión arterial; además, el remodelado de vasos pequeños es un factor pronóstico relevante para el desarrollo de eventos cardiovasculares. El estudio de la estructura de la pared vascular se realizó utilizando la miografía de perfusión, que permite medir cambios en el diámetro externo e interno del vaso en condiciones que asemejan a las fisiológicas. Así, arterias mesentéricas de resistencia se montaron entre dos cánulas y se realizaron curvas de presión-diámetro entre 3 y 120 mmHg, con el fin de determinar las propiedades pasivas del vaso. Como puede observarse en la Figura 3, las arterias de resistencia procedentes de ratones hipertensos por infusión con Ang II tenían un diámetro interno menor, confirmando la presencia de remodelado vascular. El tratamiento con el compuesto de fórmula (I) redujo el efecto de Ang II, de manera que las arterias procedentes de ratones tratados con este compuesto tenían el diámetro interno mayor. La Figura 3 muestra curvas diámetro interno-presión en arterias mesentéricas de resistencia de ratones control e infundidos con Ang II, tratados o no con el compuesto de fórmula (I) . Los datos están expresados como media ± error estándar. * p <0, 05 vs control, # p <0, 05 vs Ang II, mediante ANOVA de dos vías. Ejemplo 4: Efecto del compuesto de fórmula (I) en la rigidez de las arterias de resistencia El aumento de la rigidez vascular es otro de los parámetros implicados en la incrementada resistencia periférica que caracteriza la hipertensión arterial. Las características mecánicas de los vasos se determinan a partir de los datos de diámetro externo e interno obtenidos con los experimentos de miografía de perfusión. En concreto, la rigidez vascular se determina mediante la relación estrés-tensión, como puede observarse en la Figura 4. Puesto que la relación estrés-tensión no es lineal, se obtuvo un módulo elástico tangencial o incremental (P) , determinando la pendiente de la curva estrés-tensión; un aumento de P significa un aumento de la rigidez vascular. El desplazamiento a la izquierda de la curva correspondiente a arterias de ratones hipertensos por infusión con Ang II indica una mayor rigidez vascular, que se confirma al analizar los valores de P (Control: 4, 68 + 0, 07; Ang II: 5, 66 + 0, 10; p <0, 05, t de Student) . El tratamiento con el compuesto de fórmula (I) reduce este efecto (P= 5, 08 + 0, 09; p <0, 05 vs Ang II, t de Student) , lo que indica un efecto protector sobre la vasculatura. La Figura 4 muestra curvas estrés-tensión en arterias mesentéricas de resistencia de ratones control e infundidos con Ang II, tratados o no con el compuesto de fórmula (I) . La tensión se calculó como Tensión = (Di-D0) /D0, siendo Di= diámetro interno a las distintas presiones y D0 = diámetro interno a 3 mmHg. Los datos están expresados como media ± error estándar. Ejemplo 5. Efecto del compuesto de fórmula (I) en la disfunción endotelial vascular La disfunción endotelial vascular es una de las manifestaciones más características asociadas al aumento de la resistencia vascular en hipertensión arterial y constituye un factor predictivo independiente de eventos cardiovasculares adversos. El estudio de la función vascular se realizó utilizando un miógrafo de alambres, donde se montan segmentos arteriales de 2 mm de longitud colocando dos alambres en su interior, uno de los cuales se conecta a un transductor de fuerza. La función endotelial se analiza estudiando la relajación producida por acetilcolina en arterias previamente contraídas con fenilefrina. En la Figura 5 puede observarse como las arterias mesentéricas de resistencia de ratones hipertensos por infusión con Ang II tienen deteriorada la relajación dependiente de endotelio, y cómo el tratamiento con el compuesto de fórmula (I) mejora la función endotelial. La Figura 5 muestra curvas concentración-respuesta a acetilcolina (ACh) en arterias mesentéricas de resistencia de ratones control e infundidos con Ang II, tratados o no con el compuesto de fórmula (I) . Los datos están expresados como media ± error estándar. * p <0, 05 vs control, * p <0, 05 vs Ang II, mediante ANOVA de dos vías. Ejemplo 6: Efecto anti-inflamatorio en tejido cardiovascular del compuesto de fórmula (I) En los pacientes con hipertensión arterial, existe un estado inflamatorio en el cual se activan las células del sistema inmune innato y adaptativo que invaden diversos tejidos diana y, a través de la producción de citoquinas y quimioquinas, promueven el daño vascular, renal, cardiaco y cerebral que acompaña a la hipertensión arterial. Como se muestra en la Tabla 1, en hipertensión arterial inducida por Ang II se produce un aumento en los niveles de citoquinas y otros marcadores inflamatorios en ventrículo zquierdo y en vasos sanguíneos. El tratamiento con el compuesto de fórmula (I) previene el aumento de todos los parámetros estudiados, resultados que avalan su capacidad antiinflamatoria en tejido cardiovascular. La Tabla 1 muestra los niveles de expresión de parámetros inflamatorios en ventrículo izquierdo y vasos sanguíneos de ratones C57BL/6 control e infundidos con Ang II (1, 44 mg/Kg/día, s.c.) , tratados o no con el compuesto de fórmula (I) (1 mg/Kg/día, i.p.) . Los datos están expresados como media ± error estándar. * p <0, 05 vs control, * p <0, 05 vs Ang II, mediante ANOVA de una vía, seguida del test post-hoc de Bonferroni. LISTA DE REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Laurent et al. (2015) . The structural factor of hypertension: large and small arter y alterations. Circ Res, 116 (6) , 1007-1021. Rizzoni et al. (2003) . Prognostic significance of small-arter y structure in hypertension. Circulation, 108 (18) , 2230-2235. doi:10.1161/01.CIR.0000095031.51492.C5 Rizzoni et al. (2012) . Structural abnormalities of small resistance arteries in essential hypertension. Intern Emerg Med, 7 (3) , 205-212. Safar. (2018) . Arterial stiffness as a risk factor for clinical hypertension. Nat Rev Cardiol, 15 (2) , 97-105.

Publicaciones:
ES2957638 (23/01/2024) - A1 Solicitud de patente con informe sobre el estado de la técnica
Eventos:
En fecha 15/06/2022 se realizó Registro Instancia de Solicitud
En fecha 15/06/2022 se realizó Admisión a Trámite
En fecha 15/06/2022 se realizó 1001P_Comunicación Admisión a Trámite
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En fecha 23/01/2024 se realizó Publicación Solicitud
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