NUEVOS VEHÍCULOS PARA LA TRANSFECCIÓN DE miRNAs

NUEVOS VEHÍCULOS PARA LA TRANSFECCIÓN DE miRNAs
  • Country: Spain
  • Filing date: 05/04/2016
  • Request number:

    P201630417

  • Publication number:

    ES2636646

  • Grant date: 27/07/2018
  • Status: Concesión
  • Inventors:
    Alejandro SÁNCHEZ BARREIRO
    Inés FERNÁNDEZ PIÑEIRO
    Iker BADIOLA
    Joana MÁRQUEZ
  • Information of the applicant:
    Universidade de Santiago de Compostela
  • Information of the representative:
    Juan Pedro Vallejo López
  • Publication's International Patent Classification:
    A61K 31/7105,B82B 1/00,B82B 3/00,B82Y 5/00,A61P 35/00,A61P 35/04,A61P 3/00,A61P 3/10,A61P 9/00,A61P 11/00,A61P 25/28,
  • Publication's International Patent Classification:
  • Expiration date:

National patent for "NUEVOS VEHÍCULOS PARA LA TRANSFECCIÓN DE miRNAs"

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UNIVERSIDADE DE SANTIAGO DE COMPOSTELA

through the representative

JUAN PEDRO VALLEJO LÓPEZ

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Claims:
+ ES-2636646_A1 Una nanoparticula que comprende (i) entre un 60% y un 99% en peso, con respecto al peso total de la 5 nanoparticula, de un éster de sorbitán; (ii) una sustancia cargada positivamente; y (iii) un miRNA 2. La nanopartícula según la reivindicación 1, caracterizada por que dicha sustancia cargada positivamente comprende un grupo amonio o amina unido a uno, dos o tres restos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C, -C40, alquenilo C2-C40, alquinilo CZ-C40 3. La nanopartícula según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que dicha sustancia 10 cargada positivamente tiene la fórmula (RIO) ¡, (Rll) (R12) NR9, en donde cada uno de Rl0, R11 Y R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo Cl C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, y fenilalquilo C7-C15; R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C, -C4 o, alquenilo CZ-C4Q, alquinilo C2-C40; pes001 , yen donde también comprende un contranión en el caso en el que p es 1. La nanopartícula según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que dicha sustancia cargada positivamente se selecciona del grupo que consiste en oleilamina, cloruro de benzalconio y bromuro de cetil trimetil amonio 5. La nanopartícula según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que dicho éster de 20 sorbitán comprende un compuesto de fórmula I Fórmula I en donde cada uno de RS, R6, R7 Y Re se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, - (C=O) alquilo Cl-C40, - (C=O) --alquenilo CZ-C40,. (C=O) -alquinilo C2, C40, con la condición de que al menos uno de R5, R6, R7Y Re no es -H; cada uno de a, b, c y d es independientemente un número entre O y 100. La nanoparticula según la reivindicación 5, caracterizada por que dicho grupo alquilo es lineal y comprende entre 2 y 20 átomos de carbono. 30 7 La nanoparticula según cualquiera de las reivindicaciones 5 Ó 6, caracterizada por que dicho grupo alquilo tiene 9, 11 , 13, 15 o 17 átomos de carbono. 8 La nanoparticula según cualquiera de las reivindicaciones 5, 6 Ó 7, caracterizada por que dicho grupo alquenilo es lineal y comprende entre 4 y 25 átomos de carbono 9. La nanopartícula según cualquiera de las reivindicaciones 5, 6, 7 u 8, caracterizada por que dicho grupo alquenilo tiene la fánnula -- (CHz) n-CH=CH- (CHz) rrr-CH3, en donde n es un número entero comprendido entre 1 y 10, Y m es un número entero comprend ido entre 1 y 10 10. La nanoparticula según la reivindicación 9, caracterizada por que n es 7 y m es 7. 11 La nanoparticula según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, caracterizada por que a, b, c y d son O 12. La nanopartícula según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, caracterizada por que la suma de a, b, c y d se encuentra entre 10 y 30 13 La nanoparticula según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, caracterizada por que R6, R7 Y Re son-H 14. La nanoparticula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que dicho éster de sorbitán tiene la fórmula 11 o HO HO OH Fórmula 11 en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en - (C=O) -alquilo el-G.Il) y - (C=O) -alquenilo C¡-C40; y 5 b es un número entre Oy 100. La nanoparlícula según la reivindicación 14, caracterizada por que b es O; y RS liene la fánnula - (CH2) nCH=CH- (CH2) m-CH3, en donde n es un número entero comprendido entre 1 y 10, Y m es un número entero comprendido entre 1 y 10. ,. La nanoparticula según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que tiene un 10 potencial positivo comprendido entre +1 y +100 mV. 17. La nanopartícula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada por que comprende una sustancia cargada negativamente. ,. La nanopartícula según la reivindicación 17, caracterizada por que dicha sustancia cargada negativamente comprende un polisacárido cuya unidad repetitiva tiene la fórmula [X-Y- (Z) n] en donde n es Oo 1; X, Y Y Z se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en monosacáridos, disacáridos y polisacáridos; con la condición de que al menos uno de X, Y Y Z comprende un azucar ácido y en donde los grupos X, Y Y Z se unen entre sí a través de enlaces -O-glucosídicos 19. La nanopartícula segun la reivindicación 18, caracterizada por que dicho azucar á.cido se selecciona del grupo formado por los ácidos aldónicos. ácidos ulosónicos. ácidos urónicos. ácidos aldáricos y mezclas de 20 los mismos 20. La nanopartícula segun la reivindicación 18, caracterizada por que Y comprende un azucar ácido. . La nanopartícula segun la reivindicación 20, caracterizada por que Y comprende un écido urónico. 22 La nanopartícula segun cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 21, caracterizada por que dicho ácido uronico tiene la fórmula 111 O O 0- HO R' R R' Fórmula 111 en donde cada uno de R', R2 Y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, -0-, OR4, N (H) -R4 Y -0-803, con la condición de que al menos uno de R', R2 Y R3 sea -0-, en donde -0-es el átomo de oxígeno que forma el enlace glucosidico, y en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C, -C4, alquenilo C2-C4, alquinilo CZ-C4, (C=O) -alquilo C, -C4, - (C=O}-alquenilo CZ-C4, - (C=O) -alquinilo C2-C4. La nanoparticula segun la reivindicación 17, caracterizada por que dicha sustancia cargada negativamente es un polisacárido que comprende uno o más grupos carboxílicos. 35 24. La nanopartícula segun la reivindicación 23, caracterizada por que dicha sustancia cargada negativamente comprende ácido glucurónico en su estructura repetitiva La nanopartícula segun cualquiera de las reivindicaciones 17 a 24, caracterizada por que dicha sustancia cargada negativamente se selecciona del grupo que consiste en ácido hialurónico, sulfato de condroitina y goma xantana 26. La nanopartícula segun cualquiera de las reivindicaciones 17 a 25, caracterizada por que tiene un potencial negativo comprendido entre -25 y -40 mV La nanoparticula según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho miRNA se selecciona del grupo que consiste en miR-20a, miR-29, miR-652 miR-34a, miR-16 y mezclas de los mismos. 28. La nanopartícula según la reivindicación 27, caracterizada por que dicho miRNA es miR-20a. 29 Una composición farmacéutica que comprende la nanoparticula tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, y un excipiente farmacéuticamente aceptable 30. Uso de la nanopartícula tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones a 28, para la fabricación de un medicamento. 31 Uso de la nanoparticula tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones a 28, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una indicación que se selecciona del grupo que consiste en dlncer, diabetes, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades del sistema respiratorio, alteraciones metabólicas y enfermedades vasculares. 32. Uso según la reivindicación 31 para el tratamiento del cancer. 33 Uso según cualquiera de las reivindicaciones 31 ó 32 para el tratamiento del cancer colorectal 34. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 31 , 32 ó 33 para el tratamiento de la metástasis en hígado. 35. Un procedimiento para la preparación de la nanopartícula tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizado por que comprende (i) la etapa de añadir una solución organica que comprende un disolvente orgánico y un éster de sorbitán sobre una solución acuosa; en donde dicha solución organica o dicha solución acuosa o ambas comprenden una sustancia cargada positivamente; (ii) la etapa de evaporar disolvente organico yagua; y (iii) la etapa opcional de incubar la nanopartícula resultante de la etapa (ii) en presencia de otras sustancias; en donde un miRNA se incorpora (a) durante la etapa (i) como parte de la solución acuosa, (b) en la etapa de incubación (iii) , o en ambas etapas (i) y (ii) 36. El procedimiento según la reivindicación 35, caracterizado por que dicha solución acuosa comprende una sustancia cargada negativamente 37. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 35 ó 36, caracterizado por que dicho disolvente orgánico es total o parcialmente soluble en agua. 38. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 35, 36 ó 37, caracterizado por que dicho disolvente es un alcohol.

+ ES-2636646_B1 1. Una nanoparticula que comprende (i) entre un 60% y un 99% en peso, con respecto al peso total de la nanoparticula, de un ester de sorbitan; (ii) una sustancia cargada positivamente; y (iii) un miRNA. 2. La nanoparticula segun la reivindicacion 1, caracterizada por que dicha sustancia cargada positivamente comprende un grupo amonio o amina unido a uno, dos o tres restos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C40, alquenilo C2-C40, alquinilo C2-C40. 3. La nanoparticula segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que dicha sustancia cargada positivamente tiene la formula (R10) p (R11) (R12) NR9, en donde cada uno de R10, R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo C1- C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, y fenilalquilo C7-C15; R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C40, alquenilo C2-C40, alquinilo C2-C40; p es 0 o 1; y en donde tambien comprende un contranion en el caso en el que p es 1. 4. La nanoparticula segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que dicha sustancia cargada positivamente se selecciona del grupo que consiste en oleilamina, cloruro de benzalconio y bromuro de cetil trimetil amonio. 5. La nanoparticula segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que dicho ester de sorbitan comprende un compuesto de formula I cada uno de R5, R6, R7y R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, - (C=O) - alquilo C1-C40, - (C=O) -alquenilo C2-C40, - (C=O) -alquinilo C2-C40, con la condicion de que al menos uno de R5, R6, R7y R8 no es -H; cada uno de a, b, c y d es independientemente un numero entre 0 y 100. 6. La nanoparticula segun la reivindicacion 5, caracterizada por que dicho grupo alquilo es lineal y comprende entre 2 y 20 atomos de carbono. 7. La nanoparticula segun cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6, caracterizada por que dicho grupo alquilo tiene 9, 11, 13, 15 o 17 atomos de carbono. 8. La nanoparticula segun cualquiera de las reivindicaciones 5, 6 o 7, caracterizada por que dicho grupo alquenilo es lineal y comprende entre 4 y 25 atomos de carbono. 9. La nanoparticula segun cualquiera de las reivindicaciones 5, 6, 7 u 8, caracterizada por que dicho grupo alquenilo tiene la formula - (CH2) n-CH=CH- (CH2) m-CH3, en donde n es un numero entero comprendido entre 1 y 10, y m es un numero entero comprendido entre 1 y 10. 10. La nanoparticula segun la reivindicacion 9, caracterizada por que n es 7 y m es 7. 11. La nanoparticula segun cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, caracterizada por que a, b, c y d son 0. 12. La nanoparticula segun cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, caracterizada por que la suma de a, b, c y d se encuentra entre 10 y 30. 13. La nanoparticula segun cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, caracterizada por que R6, R7y R8 son -H. 14. La nanoparticula segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que dicho ester de sorbitan tiene la formula II ** (Ver fórmula) ** R Formula I en donde 16. 17. 18. 19. 21. 22. ** (Ver fórmula) ** en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en - (C=O) -alquilo C1-C40 y - (C=O) -alquenilo C2-C40; y b es un numero entre 0 y 100. La nanoparticula segun la reivindicacion 14, caracterizada por que b es 0; y R5 tiene la formula - (CH2V CH=CH- (CH2) m-CH3, en donde n es un numero entero comprendido entre 1 y 10, y m es un numero entero comprendido entre 1 y 10. La nanoparticula segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que tiene un potencial positivo comprendido entre +1 y +100 mV. La nanoparticula segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada por que comprende una sustancia cargada negativamente. La nanoparticula segun la reivindicacion 17, caracterizada por que dicha sustancia cargada negativamente comprende un polisacarido cuya unidad repetitiva tiene la formula [X-Y- (Z) n] en donde n es 0 o 1; X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en monosacaridos, disacaridos y polisacaridos; con la condition de que al menos uno de X, Y y Z comprende un azucar acido y en donde los grupos X, Y y Z se unen entre si a traves de enlaces -O-glucosidicos. La nanoparticula segun la reivindicacion 18, caracterizada por que dicho azucar acido se selecciona del grupo formado por los acidos aldonicos, acidos ulosonicos, acidos uronicos, acidos aldaricos y mezclas de los mismos. La nanoparticula segun la reivindicacion 18, caracterizada por que Y comprende un azucar acido. La nanoparticula segun la reivindicacion 20, caracterizada por que Y comprende un acido uronico. La nanoparticula segun cualquiera de las reivindicaciones 19 o 21, caracterizada por que dicho acido uronico tiene la formula III ** (Ver fórmula) ** Formula III en donde cada uno de R1, R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, -O-, - OR4, N (H) -R4 y -O-SO3, con la condicion de que al menos uno de R1, R2 y R3 sea -O-, en donde -O- es el atomo de oxigeno que forma el enlace glucosidico, y en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, - (C=O) -alquilo C1-C4, - (C=O) -alquenilo C2-C4, - (C=O) -alquinilo C2-C4. 23. La nanoparticula segun la reivindicacion 17, caracterizada por que dicha sustancia cargada negativamente es un polisacarido que comprende uno o mas grupos carboxilicos. 24. La nanoparticula segun la reivindicacion 23, caracterizada por que dicha sustancia cargada negativamente comprende acido glucuronico en su estructura repetitiva. 25. La nanoparticula segun cualquiera de las reivindicaciones 17 a 24, caracterizada por que dicha sustancia cargada negativamente se selecciona del grupo que consiste en acido hialuronico, sulfato de condroitina y goma xantana. 26. La nanoparticula segun cualquiera de las reivindicaciones 17 a 25, caracterizada por que tiene un potencial negativo comprendido entre -25 y -40 mV. 27. La nanoparticula segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho miRNA se selecciona del grupo que consiste en miR-20a, miR-29, miR-652 miR-34a, miR-16 y mezclas de los mismos. 28. La nanoparticula segun la reivindicacion 27, caracterizada por que dicho miRNA es miR-20a. 29. Una composition farmaceutica que comprende la nanoparticula tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, y un excipiente farmaceuticamente aceptable. 30. Uso de la nanoparticula tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, para la fabrication de un medicamento. 31. Uso de la nanoparticula tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una indication que se selecciona del grupo que consiste en cancer, diabetes, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades del sistema respiratorio, alteraciones metabolicas y enfermedades vasculares. 32. Uso segun la reivindicacion 31 para el tratamiento del cancer. 33. Uso segun cualquiera de las reivindicaciones 31 o 32 para el tratamiento del cancer colorectal. 34. Uso segun cualquiera de las reivindicaciones 31, 32 o 33 para el tratamiento de la metastasis en higado. 35. Un procedimiento para la preparation de la nanoparticula tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizado por que comprende (i) la etapa de anadir una solution organica que comprende un disolvente organico y un ester de sorbitan sobre una solucion acuosa; en donde dicha solucion organica o dicha solucion acuosa o ambas comprenden una sustancia cargada positivamente; (ii) la etapa de evaporar disolvente organico y agua; y (iii) la etapa opcional de incubar la nanoparticula resultante de la etapa (ii) en presencia de otras sustancias; en donde un miRNA se incorpora (a) durante la etapa (i) como parte de la solucion acuosa, (b) en la etapa de incubation (iii) , o en ambas etapas (i) y (ii). 36. El procedimiento segun la reivindicacion 35, caracterizado por que dicha solucion acuosa comprende una sustancia cargada negativamente. 37. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 35 o 36, caracterizado por que dicho disolvente organico es total o parcialmente soluble en agua. 38. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 35, 36 o 37, caracterizado por que dicho disolvente es un alcohol.

Descriptions:
+ ES-2636646_A1 CAMPO DE LA INVENCiÓN La presente invención se refiere a nuevos sistemas que comprenden miRNAs para su aplicación en Jos campos fannacéutico, cosmético o nutricional, entre otros. Estos sistemas permiten la administración más eficiente de distintos miRNAs, por ejemplo, en aplicaciones para eltratamienlo del cáncer. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los microRNAs, también comúnmente denominados miRNAs, son secuencias cortas de RNA que tienen la capacidad de interferir en procesos celulares. Esta capacidad ha despertado el interés en su potencial para aplicaciones médicas, cosméticas o nutricionales, entre otras. Se ha podido comprobar el potencial de muchos de estos miRNAs en ensayos biológicos, y hasta la fecha se han identificado aproximadamente un millar de estas sustancias naturales con potencial en diversas aplicaciones. Hasta el momento, el principal problema para su uso es su corta vida cuando son administrados. Los miRNAs son especialmente sensibles al ataque de exonucleasas y tienen una semivida de minutos en el medio biológico Esto ha disparado el interés por la búsqueda de medios de administración que permitan transportar los miRNAs de forma eficaz, evitando su rápida degradación in vivo Una de las primeras estrategias contempladas fue la modificación estructural de los miRNAs. Una de las variaciones más extendidas ha sido la modificación del grupo 2'·OH de la ribosa (Wu SY, Yang X, Gharpure KM, Hatakeyama H, Egli M, et al. (2014) 2'.OMe-phosphorodithioate-modified siRNAs show increased loading into the RISC complex and enhanced anti·tumour activity. Nat Commun 5: 3459.). Ejemplos de estas modificaciones son la sustitución en esta posición por 2'-f1uoro, 2'-Q-metil o 2'-O-metoximetil, solo por mencionar algunos ejemplos. Otra estrategia seguida ha sido el uso de vectores virales, por ejemplo, lentivirus o adenovirus, tal y como se explica en Kasar S, Salemo E, Yuan Y. Underbayev C, Vol1enweider D, et al. (2012) Systemic in vivo lentiviral deliver y of miR-15a/16 reduces malignancy in the NZB de novo mouse model of chronic Iymphocytic leukemia. Genes Immun 13: 109-119; o en Brandt MR, Kirste AG, Pozzuto T, Schubert S, Kandolf R, et al. (2013) Adenovirus vector-mediated RNA interference for the inhibition of human parvovirus B 19 replication. Virus Res 176: 155-160. Sin embargo, y pese a que se han modificado genéticamente para eliminar su carga virulenta, la seguridad de estos vectores siempre despierta preocupación El campo de la oncología es donde posiblemente los miRNAs han recibido más atención hasta el momento. Este interés deriva del descubrimiento de que los miRNAs están desregulados en tejidos cancerosos y los tejidos que los rodean, y en la habilidad de los miRNAs para regular múltiples genes (por ejemplo, los siRNA son específicos y permiten la acción sobre un único gen) , ya que se pueden unir a múltiples RNA mensajeros (mRNA) (GARZON, R., MARCUCCI, G. and CROCE, C.M., 2010. Targeting microRNAs in cancer: rationale, strategies and challenges. Nature reviews.Drug discover y , 9 (10) , pp. 775-789). Un ejemplo es el caso del cáncer coloreclal y la metástasis de higado, una de sus regiones más frecuentes de metástasis. Las células endoteliales sinusoidales del higado (LSECs) Juegan un papel clave en el desarrollo y regulación de la metástasis de hígado. Se ha encontrado que algunos miRNAs (miR-20a; miR-29 y miR-652) están desregulados en las LSECs, y la recuperación de sus niveles normales se presenta como una alternativa terapéutica prometedora. En vista del potencial de los miRNAs y sus dificultades en la administración, se ha probado la utilización de vectores no virales, por ejemplo, liposomas, péptidos, anticuerpos y otros ligandos, como el quitosano. Así, se ha buscado la mejora en la transfección de diferentes miRNAs con los agentes habituales como, por ejemplo, los de la familia lipofectamine® (DOTAP, DOTMA o DOPE) o Smarticles® (derivados amfotéricos). Por ejemplo, el miR34a se encuentra ahora en fases clínicas en forma de liposomas Smarticles® para el tratamiento del cá ncer de higado, y el miR-16 en forma de nanoparticulas de EnGenelC (minicell; EP23B6640) para el tratamiento de mesotelioma pleural maligno. Esta situación contrasta con la de medicamentos basados en siRNAs, otra familia diferente de RNAs que tienen doble cadena, los cuales no están encontrando tantos problemas en la búsqueda de vehículos adecuados para su transfección, y para los cuales existen ya multitud de ensayos clínicos en marcha. Dado el reciente interés despertado por los miRNAs como agentes terapéuticos, existe una necesidad en encontrar y desarrollar nuevos vehículos para una administración més efectiva (LAM, J.K., CHOW, M.Y., ZHANG, Y. and LEUNG, S.W., 2015. siRNA Versus miRNA as Therapeutics for Gene Silencing. Molecular therapy.Nuc/eie ae ids, 4, pp. e252). Sin embargo, los esfuerzos en el caso de los miRNAs se está viendo especialmente dificultados por ser moléculas de naturaleza hidrofílica, alto peso molecular y carga negativa, que impiden su paso a través de la membrana celular. El uso de vectores no virales mencionados arriba reduce estos problemas, sin embargo, especialmente en el caso de sistemas nanométricos, crea otras dificultades. El sistema reticuloendotelial (RES) absorbe rápidamente los sistemas nanométricos, y es la causa de la escasa estabilidad in vi vo (y por tanto, escasa eficaCia) de muchos de ellos (RINKENAUER, A.C., PRESS, A.T., RAASCH, M., PIETSCH, e., SCHWEIZER, S., SCHWORER, S., RUDOLPH, K.L., MOSIG, A., BAUER, M., TRAEGER, A. Y SCHUBERT, U.S., 2015 Comparison of the uptake of methacr y late-based nanoparticles in static and dynamic in vitro systems as well as in vivo. Joumalo ( confrolled r elease. o fficial jau mal o ( f he e onfrolled R elease Soc iefy, 216, pp. 158-168; SADAUSKAS, E., WALLlN, H., STOL TENBERG, M., VOGEL, U., DOERING, P., LARSEN, A. y DANSCHER, G., 2007. Kupffer cells are central in the removal of nanoparticles from the organismo Pariicle and fibre toxicology, 4, pp. 10). El RES comprende células fagocitarias como los monocitos o los macrófagos, por ejemplo, las células de Kupffer. Aunque es generalmente aceptado que existe una correlación entre la carga superficial positiva de la nanoparticula y una menor absorción por parte de las células fagocitarias, no se conoce con exactitud qué factores influyen en esta absorción, lo que dificulta la predicción sobre el tipo de sistemas nanométricos que tendran una estabilidad adecuada in vivo El desarrollo de vehiculos con propiedades mejoradas para la administración de miRNAs resulta por tanto de gran interés BREVE DESCRIPCiÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención resuelve los problemas mencionados anteriormente descritos, mejorando la estabilidad de los miRNAs in viv o. Los investigadores han podidio comprobar que los sistemas de la presente invención mejoran sorprendentemente el transporte in v ivo de los miRNA, y su eficacia se ve sorprendentemente incrementada. Se ha podido comprobar que evita su degradación por parte del RES, y en particular evita la fagocitación por parte de las células de Kupffer Por tanto, un primer aspecto de la invención es una nanoparticula que comprende (i) entre un 60% y un 99% en peso, con respecto al peso total de la nanoparticula, de un éster de sorbitán; (ii) una sustancia cargada positivamente; y (iii) un miRNA. La estabilidad de estos sistemas y la mejora en la transfección de miRNAs que aportan hacen las nanoparticulas de la invención adecuadas para, por ejemplo, aplicaciones en el ámbito de la farmacia, la cosmética o la nutrición Un aspecto adicional es el uso de una nanoparticula de la invención para la preparación de un medicamento. También es un aspecto adicional una nanoparticula de la invención para su uso como medicamento. Un aspecto adicional es el uso de una nanoparticula de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una indicación que se selecciona del grupo que consiste en cancer, diabetes y enfermedades neurodegenerativas. También es un aspecto una nanoparlícula de la invención para su uso en el tratamiento de una indicación que se selecciona del grupo que consiste en cancer, diabetes y enfermedades neurodegenerativas. Otra de las ventajas de la invención es que las nanoparticulas son de facil preparación, y la incorporación de los miRNAs se puede realizar de forma simultánea a la formación de la propia nanopartícula o en una etapa posterior de incubación, dependiendo de la naturaleza de los componentes, proporcionando asi flexibilidad a su preparación. Así, un aspecto adicional de la invención es un procedimiento para la preparación de una nanoparticula de la invención que comprende (i) la etapa de añadir una solución organica que comprende un disolvente orgánico y un éster de sorbitán sobre una solución acuosa; en donde dicha solución orgánica o dicha solución acuosa o ambas comprenden una sustancia cargada positivamente; y (ii) la etapa de evaporar disolvente organico yagua; y (iii) la etapa opcional de incubar la nanoparlícula resultante de la etapa (ii) en presencia de otras sustancias; en donde un miRNA se incorpora (a) durante la etapa (i) como parte de la solución acuosa, (b) en la etapa de incubación (iii) , o en ambas etapas (i) y (ii) Un aspecto adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende la nanoparticula de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable. BREVE DESCRIPCiÓN DE LAS FIGURAS Figura 1. Gel de electroforesis que confinna la existencia de una asociación efectiva entre un miRNA y las nanoparticulas. A: banda correspondiente al miR-20a libre (5 J.lg/ml) B: banda en la que no se observa miR-20a libre, correspondiente al SP80-0A-CS-miR-20a (50 J.lgfml miR-20a). Figura 2. Demostración del efecto terapéutico in vivo. Regulación clinica de la metastasis de higado mediante el uso de nanoparticulas según la invención SP80-0A-CS-miR-20a. Se inyectaron en ratones líneas celulares de cáncer colorectal murino c26 (200.000 células/animal). Los animales se trataron a partir del dia 3 tras la inoculación del tumor, y subsiguientemenle cada 3 días hasta el día 21. En el día 21 los animales se sacrificaron y sus hígados se procesaron para el analisis histológico. Los ratones se separaron en 5 grupos de tratamiento. El grupo 1 se trató con placebo (glucosa) ; el grupo 2 (según la invención) con SP80-0A-CS-miRNA-20a; el grupo 3 con miRNA-20a libre, sin ningún vehículo específico; el grupo 4 con una nanoparticula SP80-0A-CS asociada a un miRControl (un miRNA que no ataca ninguna diana) ; el grupo 5 con nanopartículas SpaO-OA-CS sin ningún miRNA. La evaluación macroscópica de los hígados confinnó el efecto terapéutico en términos de regulación clínica en los animales tratados con SP80-0A-CS-miRNA-20a (grupo 2). Figure 3. Demostración del efecto terapéutico in vi vo. Analisis histológico. Se tiñeron con hematoxilin-eosin secciones de los hígados evaluados en la figura 2, y se cuantificó bajo el microscopio el área ocupada por el tumor. Los distintos grupos se relacionaron con el grupo control (grupo 1 tratado con placebo) mediante el test-T Las diferencias estadísticas significativas (p < 0, 05) se marcan con' También se comparó el grupo 2 (tratados con SP80-0A-CS-miRNA-20a) con el grupo 5 (tratados con SP80-0A-CS sin miRNA) y su diferencia estadística sígníficativa (p < 0.05) indicada con -+ DESCRIPCiÓN DETALLADA Definiciones Para la nomenclatura de las nanoparticulas de la invención se utiliza la fónnula [éster de sorbitanHsustancia cargada positivamente]. Si la nanoparticula tiene otros componentes, por ejemplo, una sustancia cargada negativamente, se indica a continuación separado por un guion. En algunos caso se indica al final el nombre del miRNA utilizado. Ademas se utilizan las siguientes abreviaturas' SPBO: se entiende como Span-BO®. El span-BO® es una sustancia que resulta de esterificar el sorbitan con ácido cis-9-octadecenoico (comúnmente conocido como acido oleico) :, es decir, una molécula con la siguiente fórmula: O CH2 O-C-CH2 (CH2) s CH2 CH=CHCH2 (CH2) sCH3 " I HO·"C O H:) ~~.:tOH Span-BQ® OA-oleilamina, es decir, (Z}-octadec-9-enilamina CS: sulfato de condroitina. Su estructura y propiedades se explica abajo con mayor detalle. HA' acido hialurónico. Su estructura y propiedades se explica abajo con mayor detalle Así, por ejemplo, una nanoparlícula que se abrevia SPBO-OA-HA-miR-20a, sera una que incorpora Span-BO®, oleilamina, acido hialurónico y miR-20a, preparada de acuerdo con los procedimientos descritos aqui En el presente documento se ha seguido para los miRNAs su nomenclatura estandar. Se ha utilizado el prefijo "miR-" seguido por un guion y un número. De acuerdo con la nomenclatura estandar el prefijo "miRO con "R" mayúscula se reserva para los miRNAs maduros, mientras que el prefijo "mir-" con "r" minúscula suele reservarse para los pre-miRNAs, y el prefijo "MIR" para el gen que los codifica. Para los propósitos de la presente invención, el prefijo "miR-" los incluye todos, los miRNAs maduros, los pre-miRNAs y los genes que los codifican. Tras el número algunos miRNAs incorporan una letra que permite distinguir miRNAs con secuencias muy similares. Se entiende por "alquilo· una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que no contiene ninguna instauración, de 1 a 40 atamos de carbono a menos que se indique lo contrario, opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre -ORb, -SRb, -NRaRb, -C (O) Rb, -C02Rb, -C (O) NRaRb, -NRaC (O) Rb, NRaC{O) ORb, -NRaC (O) NRaRb, -CF3, -OCF3; donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Cl-CS, alquenilo C:c-C6 y alquinilo C2-C6. Se entiende por "alquenilo" una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace, de 2 a 40 atamos de carbono a menos que se indique lo contrario, opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre -ORb, -SRb, -NRaRb, -C (O) Rb, -C02Rb, -C (O) NRaRb, NRaC (O) Rb, -NRaC (O) ORb, -NRaC (O) NRaRb, -CF3, -OCF3; donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Cl-Cs, alquenilo C2-CS y alquinilo C2-CS. Se entiende por "alquinilo" una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene al menos un triple enlace, de 2 a 40 átomos de carbono a menos que se indique lo contrario, opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre -ORb, -SRb, -NRaRb, -C (O) Rb, -C02Rb, -C (O) NRaRb, -NRaC (O) Rb, -NRaC (O) ORb, -NRaC (O) NRaRb, -CF3, -OCF3; donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Cl-Cs, alquenilo C2-CS y alquinilo C2-CS Salvo que se indique lo contrario, los porcentajes en peso que se indican en el presente texto se calculan con referencia a la suma de todos los componentes añadidos a la mezcla en la formación de la nanoparticula, con excepción de los disolventes. Por ejemplo, para una nanopartícula SP80-0A-HA-miR-20a, el porcentaje en peso de SPBO seran los gramos de SP80 añadidos para la preparación de la nanopartícula, multiplicado por cien, y dividido entre la suma de gramos de SPBO, OA, HA y miR-20a añadidos para la preparación de la nanopartícula. Cuando se utiliza la particula "un" o "una" se debe entender como "al menos un (a) " o "un (a) o mas" Por ejemplo, "un miRNA" indica que el número de miRNAs presentes es al menos 1, pero que pueden existir mezclas de 2 o mas miRNAs. Componentes de las nanoparticulas de la invención Las nanoparticulas de la invención comprenden ésteres de sorbitan. El sorbitan esta constituido por una mezcla de anh ídridos cíclicos del sorbitol, como, por ejemplo, el 1, 4-anhidrosorbitol, 1, 5-anhidrosorbitol y 1, 4, 3, 6dianhidrosorbitol. Los ésteres de sorbitan se consideran tensioactivos no jónicos debido a que contienen dos regiones localizadas, una de naturaleza hidrófila y otra hidrófoba Se entiende por 'ésteres de sorbítan" los derivados esterificados del sorbitan donde los grupos éster poseen un sustituyente seleccionado de entre alquilo, alquenilo y alquinilo. Los ésteres de sorbitán incluyen derivados en los que uno, dos, tres o cuatro grupos hidroxilo estan esterificados, e incluso incluyen derivados esterificados en los que una molécula de éster esta presente por cada dos moléculas de sorbitan (en cuyo caso se nombran con el prefijo "sesqui-"). Asi, por ejemplo, el monooleato de sorbitan es el éster de sortitan resultado de la esterificación de un grupo hidroxilo con el ácido oleico; el Iriolealo de somitán es el éster de somitán resultante de la esterificación de tres grupos hidroxilo del somitán con el ácido oleico. Existen muchos tipos distintos de ésteres de sorbitán atendiendo al número de hidroxilos esterificados, la estructura del éster, la mezcla de anhidrosomitol, y otros factores. El experto en la materia puede elegir entre distintos tipos dentro del ámbito de la invención y no está limitado a un tipo especifico Ésteres de sorbitán comúnmente utilizados son, por ejemplo, los comercializados con el nombre Span® (sin bloques de polioxietileno) o Tween® (con bloques de polioxietileno). Por mencionar algunos ejemplos, ésteres de sorbitán de la familia Span@) comunes pueden ser el Span-8Q® (monooleato de sorbitán) , el Span-2Q® (monolaurato de somitán) , el Span-40® (monopalmitato de somitán) , el Span-65 (triestearato de somitán) , o el Span-85® (trioleato de sorbitán). Ésteres de sorbitán de la familias Tween® comunes son el Tween® 20 (Polioxietilensorbitan monolaurato) , Tween® 40 (Polioxietilensorbitan monopalmitato) , Tween® 60 (Polioxietilensorbitan monoestearato) o Tween® 80 (Polioxietilensorbitan monooleato). La formación de las nanoparlículas de la invención puede comprender mezclas de dos o más ésteres de sorbitán diferentes. Por ejemplo, una mezcla de un éster de sorbitán sin bloques de polioxietileno con otro éster de sorbitán con bloques de polioxietileno. En la preparación de las nanopartículas de la invención el experto en la materia puede elegir pues diversos ésteres de sorbitán para combinar con la sustancia cargada positivamente, y a modo de ejemplo, se puede seleccionar del grupo que comprende monooleato de sorbitán, dioleato de sorbitan, trioleato de sorbitan, sesqui-oleato de sorbitan, monolaurato de 5Orbitan, dilaurato de sorbitan, trilaurato de sorbitán, sesqui-Iaurato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, diestearato de sorbitán, triestearato de sorbitán, sesqui-estearato de sorbitán, monopalmitato de somitán, dipalmitato de sorbitán, tripalmitato de sorbitan, sesqui-palmitato de sorbitan y combinaciones de los mismos Teniendo en cuenta que dichos ésteres de sorbitán opcionalmente comprenden bloques de polioxietileno, el éster de sorbitan utilizado en las nanoparticulas de la invención puede ser un compuesto de fórmula I ov-~:5 Fórmula I en donde cada uno de RS, R6, R7 Y Re se selecciona independientemente del grupo que consiste en ~H, - (C=O) alquilo Cl-C40, - (C=O) -alquenilo C2-C40, - (C=O) -alquinilo C;¡-C40, con la condición de que al menos uno de RS, R6, R7Y RSno es -H; y cada uno de a, b, c y d es independientemente un número entre O y 100. Aquellos más habituales son los comercialmente disponibles y suelen corresponder a un alquilo lineal que comprende entre 2 y 20 atomos de carbono, por ejemplo, uno con 9, 11, 13, 15 o 17 átomos de carbono, o a un grupo alquenilo lineal que comprende entre 4 y 25 átomos de carbono. Asi, un ejemplo puede ser un grupo alquenilo de fórmula - (CH2) n-CH=CH- (CH2) m-CH3, en donde n es un número entero comprendido entre 1 y 10, Y m es un número entero comprendido entre 1 y 10. Uno habitualmente utilizado aquél en el que n es 7 y m es 7, correspondiente al ácido oleico. Como se puede ver, los bloques de polioxietileno son opcionales, y cada uno de a, b, c y d pueden ser O. En el caso de incluir dichos bloques de polioxietileno, la suma de a, b, c y d puede ser, por ejemplo, de entre 10 y 50 o o de entre 10 y 30 o de entre 15 y 30. Por ejemplo, en el caso del Tween® 80 (Polioxietilensorbitan monooleato) a, b, c y d suman 20. De acuerdo con una realización preferida, R6, R7 Y R6 son -H. Es decir, se trata de un monoéster de sorbitán, por ejemplo, uno que se selecciona del grupo que consiste en monooleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, y combinaciones de los mismos. Este grupo de monoésteres de sorbitán puede representarse mediante la fórmula 11 o HO HO OH Fórmula 11 en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en - (C=O) -alquilo Cl-C4 (J y - (C=O) -alquenilo Cl -C40; y b es un numero entre O y 100, preferiblemente O De nuevo, se prefiere uno en donde R5 es un alquenilo de la fórmula - (CH2) n-CH=CH-{CH2) m-CH3, en donde n es un número entero comprendido entre 1 y 10, Y m es un numero entero comprendido entre 1 y 10. La proporción de ésteres de sorbitán en las nanoparticulas se sitúa entre el 60% y el 99% en peso con respecto al peso total de la nanoparlícula. Proporciones típicas en las que se encuentran los ésteres de sorbilan son entre el 80% y el 98% en peso con respeclo al peso tolal de la nanopartícula, por ejemplo, entre el 85% y el 95%. La proporción de los ésteres de sorbitán suele ser mayor del 87% en peso con respecto al peso total de la nanoparticula Otro componente esencial de la invención es la inclusión de una sustancia cargada positivamente. En el contexto de la presente invención, se entiende por "sustancia cargada positivamente" aquella molécula dotada de carga eléctrica positiva. En el campo de la presente invención se utilizan estas sustancias para modular las propiedades de las partículas formadas, y el experto en la materia tiene a su disposición una amplia variedad de las mismas. Estas sustancias se discuten ampliamente en numerosos libros de referencia, por ejemplo, en "Dekker Encyclopedia of Nanoscience and Nanotechnology, Volumen 4", James A. Schwarz, Cristian 1. Contescu, Karol Putyera, Editor: Marcel Dekker, 2004, o en "Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Concise", Herman F. Mark, tercera edición, Editor: Wiley, 2007. Ejemplos no-limitativos son las sales de amonio, polimeros catiónicos y las aminas grasas o lipofilicas. El polímero catiónico puede seleccionarse del grupo que consiste en protamina, poliglutámico, dextrano cationizado, Pululano cationizado, poliaminoácidos, proteinas cationizadas, 'i sus sales. Los poliaminoácidos son otra familia de sustancias cargadas positivamente que se pueden utilizar en las nanoparticulas de la invención 'i que pueden seleccionarse del grupo que consiste en polilisina y poliarginina" Las proteinas cationizadas pueden seleccionarse del grupo que consiste en gelatina, albúmina, colágeno, atelocolágeno, y sus derivados cationizados Las sales de amonio pueden ser sustancias que comprenden un grupo amonio o amina unido a uno, dos o tres restos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo Cl-Cto, alquenilo C2-C40, alquinilo C2-C40, por ejemplo, seleccionadas del grupo que consiste en bromuro de cetil trimetil amonio (CTAB) y cloruro de benzalconio (BZC). La amina grasa puede ser oleilamina. Sustancias cargadas positivamente adecuadas para la presente invención pueden ser las sales de amonio o las aminas grasas, por ejemplo CTAB, BZC, oleilamina o mezclas de las mismas. Asi, dicha sustancia cargada positivamente puede tener la fórmula (RlO) p (R" ) (R'2) NR9, en donde cada uno de R'o, Rl1 y R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo ClC4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, 'i fenilalquilo C7-CI 5; R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C, -Cto, alquenilo C2-CoIO, alquinilo C2-C40; pesOo1 ; yen donde también comprende un contraanión en el caso en el que p es 1. Cuál es el contraanión no es critico y puede ser, por ejemplo, un halogenuro (F", CI-, Br o 1") La sustancia cargada negativamente se puede añadir en proporciones que van desde el 1% hasta el 39% en peso con respecto al peso total de las nanopartículas. Cantidades preferidas oscilan entre el 2% y 20%, tipicamente entre el 3% y el 12% o entre e12% 'i 9% o entre el 3% 'i eI8%, en peso con respecto al peso total de la nanopartícula. Un componente opcional de las nanopartículas de la invención es una sustancia cargada negativamente. Estas sustancias son conocidas por el experto en la materia y en el caso de la presente invención se prefieren aquellas capaces de formar una capa de recubrimiento en la nanopartícula. La familia de sustancias cargadas negativamente puede ser de acuerdo con la presente invención un polímero aniónico, entendiendo poli mero aniónico un polimero con una carga negativa 50 Los investigadores han comprobado que la incorporación de una o más sustancias cargadas negativamente proporcionan ventajas sorprendentes. En contra de lo que cabria esperar de un sistema con una carga superficial negativa, soportan los ataques del RES (no se observó fagocitación por las células de Kupffer) y las nanoparticulas mejoran la capacidad de transfección del miRNA transportado. Esto es contrario a las observaciones descritas en la literatura en la que se establece una correlación positiva entre la carga negativa y una mayor fagocitación por las células de Kupffer. Los polímeros aniónicos son preferiblemente polisacáridos. Existe una gran variedad de estos polisacáridos a disposición del experto en la materia, y que se utilizan frecuentemente en este campo. Una variedad preferida son aquellos que contienen un grupo carboxilo (-COOH) o sulfato (.S03H) en el monómero que se repite. Se han mostrado especialmente adecuados para la presente invención aquellos polisacáridos que tienen al menos un ácido glucurónico en la estructura que se repite. Por ejemplo, dicha sustancia cargada negativamente puede comprender un polisacárido cuya unidad repetitiva tiene la fónnula [X-Y- (Z) n] en donde n es O o 1; X, Y YZ se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en monosacáridos, disacáridos y polisacáridos; con la condición de que al menos uno de X, Y Y Z comprende un azúcar ácido y en donde los grupos X, Y Y Z se unen entre sí a través de enlaces -O-glucosídicos. De acuerdo con una realización de la invención, dicho azúcar ácido se selecciona del grupo formado por los ácidos aldónicos, ácidos ulos6nicos, ácidos urónicos, ácidos aldáricos y mezclas de los mismos. Por ejemplo. Y puede comprender un azúcar ácido, por ejemplo, un ácido urónico. Un ejemplo no limitativo de dicho ácido urónico puede ser uno de la fórmula 111 O O O- Ha R' R' R2 Fórmula 111 en donde cada uno de R1, R2 Y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, -0-, OR4, N (H) -R4 Y -0-S03, con la condición de que al menos uno de Rl, R2 Y R3 sea -0-, en donde los -0 -fonnan los enlaces glucosídicos, y en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo e, -C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2C4, - (C=O) -alquilo C, -C!, - (C=O) -alquenilo C2-C4, - (C=O) -alquinilo C2-C4. Ejemplos no limitativos de sustancias cargadas negativamente que tienen esta fórmula se seleccionan del grupo que consiste en ácido hialurónico, sulfato de condroitina y goma xantana Las sustancias cargadas negativamente que pueden incorporarse a las nanopartículas de la presente invención también pueden ser aquellas que se seleccionan del grupo que consiste en ácido hialurónico, ácido colomínico, polisiálico, condroitina, queratano, dextranos, heparina, carragenanos, furceleranos, alginatos, agar agar, glucomanano. goma gelano. goma garrotín. goma guaro goma tragacanto. goma arábiga. goma xantano. goma karaya, pectinas, celulosas, almidones, sus sales, fragmentos, derivados y mezclas de los mismos El hialuronano es un polímero lineal que comprende la repetición de una estructura de disacárido formada por la adición alterna de ácido D-glucurónico y D-N-acetilglucosamina, unidos alternando enlaces beta-1, 4 y beta-1, 3 glucosídicos. En el contexto de la presente invención, se puede emplear ácido hialurónico con un amplio intervalo de pesos moleculares. El ácido hialurónico de elevado peso molecular es comercialmente disponible, mientras que el de peso molecular inferior puede obtenerse mediante la fragmentación del ácido hialurónico de elevado peso molecular, utilizando, por ejemplo, una enzima hialuronidasa. El término "hialurónico, ácido hialurónico, hialuronano· tal como se utiliza en la presente descripción incluye o bien el ácido hialurónico o bien una base conjugada del mismo (hialuronato). Esta base conjugada puede ser una sal alcalina del ácido hialurónico que incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, sales orgánicas tales como sales de aminoácidos básicos a pH neutro, preferiblemente dichas sales son farmacéuticamente aceptables. En una realización preferida de la invención, la sal alcalina es la sal de sodio del ácido hialurónico. La familia de los ácidos polisiálicos, ténnino que incluye al ácido colomínico, se encuentra integrada por polímeros lineales constituidos por residuos de ácido N-acetilneuraminico (NeuSAc; también conocido como ácido siálico) , un constituyente natural de células y tejidos, unidos por enlaces glicosídicos a-{2--+8). Cada 45 residuo de ácido N-acetilneuraminico posee un grupo carboxilo, responsable de la carga negativa del ácido colomínico. Se trata de un material biocompatible y biodegradable, no inmunogénico, cuyos productos de degradación no son tóxicos (Gregoriadis G et al. Cell. Mol. Life Sci. 2000, 57, 1964-1969) El sulfato de dextrano es un glucano (polisacárido) complejo constituido por unidades de moléculas de glucosa, cada una de las cuales contiene aproximadamente dos grupos sulfato. El sulfato de dextrano se prepara 50 mediante sulfatación de dextrano y posterior purificación mediante procedimientos de sobra conocidos por un experto en la materia La heparina es una sustancia de origen natural de la familia de los glicosaminoglicanos cuya estructura química comprende la repetición de unidades monoméricas disacáridas de ácido 2-0 sulfo--L-idurónico y 2-deoxi·2sulfamido--D-glucopiranosil-6-0 -sulfato. En el contexto de la presente invención, es posible emplear tanto la 55 heparina fraccionada como la no fraccionada. La heparina tradicional o no fraccionada se distingue claramente de la heparina fraccionada o de bajo peso molecular. La primera de ellas es una sustancia natural presente en todos los vertebrados. Ambos tipos de heparina se pueden utilizar en forma de base libre o en forma de sal, como por ejemplo su sal sódica o cálcica. La heparina fraccionada o de bajo peso molecular se produce por despolimerización químíca o enzímática de heparinas convencionales. Ejemplos de este tipo de heparinas son enoxaparina, pamaparina, dalteparina y nadroparina, así como sus sales tales como las sales de sodio y calcio Los derivados de heparina también pueden ser empleados en la composición de Jos sistema nanoparticulares de la presente invención. Estos derivados son conocidos en el estado de la técnica y se originan como consecuencia de la reactividad de los diferentes grupos funcionales presentes en la molécula. ASi, heparinas Nacetiladas, O-descarboxiladas, oxidadas o reducidas son ampliamente conocidas El sulfato de condroitina es un glucosaminoglucano (GAG) sulfatado compuesto por una cadena de azúcares alternados. Se encuentra normalmente unido a proteinas como parte de un proteoglucano. En el contexto de la presente invención, el término "sulfato de condroitina" incluye todos sus diferentes isómeros y derivados, así como combinaciones de los mismos. Por ejemplo, se selecciona entre las siguientes sustancias y combinaciones de las mismas, resumidas en la fórmula IV o R0 O O OR13 HO O OR 15 NH OH I Ac O e IV • sulfato de condroitina A que está sulfatado predominantemente en el carbono 4 del azúcar Nacetilgalactosamina (GaINAc) y que también se conoce como sulfato de 4-condroitina (R13=H, R14=S03H y RI5=H) -sulfato de condroitina B que se denomina también sulfato de dermatano. Esta sustancia está compuesta por unidades de repetición lineales que contienen N-acetilgalactosamina y o bien ácido L· idurónico o bien ácido glucurónico, y cada disacárido puede estar sulfatado una vez o sulfatado dos veces. Está presente mayoritariamente en la piel, pero también se encuentra en vasos sanguineos, valvulas card iacas, tendones y pulmones -sulfato de condroitina C que está sulfatado predominantemente en el carbono 6 del azúcar GalNAc y que se conoce también como sulfato de 6-condroitina (RI3=S03H, RI4=H y RI5=H) ; -sulfato de condroitina O que está sulfatado predominantemente en el carbono 2 del ácido glucurónico yen el carbono 6 del azúcar GalNAc y se conoce también como sulfato de 2, 6-condroitina (RI3=S03H, RI4=H y R15= S03H) ; -sulfato de condroitina E que está sulfatado predominantemente en los carbonos 4 y 6 del azúcar GalNAc y se conoce también como sulfato de 4, 6-condroitina (RI3=S03H, R14= S03H y R1S=H) ; y en donde "e" representa el número de repeticiones del monómero, es decir, su grado de polimerización El término "sulfato de condroitina" también incluye sales organicas e inorganicas del mismo. Generalmente, tales sales se preparan, por ejemplo, mediante reacción de la forma básica de este compuesto con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de sales inorgánicas incluyen, sales de sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y las sales organicas incluyen, por ejemplo, sales de etilendiamina, etanolamina, N, N-dialquileno etanolamina, trietanolamina, glucamina y aminoácidos básicos. Preferiblemente las sales son farmacéuticamente aceptables. El sulfato de queratano es un glucosaminoglicano sulfatado similar al sulfato de condroitina en el que el grupo sulfato se encuentra en el glucurónico. Concretamente, se encuentra constituido por galactosa y GlcNAc-6sulfato, unidos mediante un enlace ~-1 , 4. La carragenina o carragenano está formada por unidades de galactosa yfo de anhidrogalactosa, sulfatadas o no, unidas por enlaces alternos ·1 , 3 y -1, 4. Dependiendo del grado de sulfatación, de las posiciones de los grupos sulfato y de la presencia de grupos de anhidrogalactosa se distinguen varios tipos de carragenano, todos incluidos en el ámbito de la presente invención El glucomanano es un polisacárido soluble en agua de origen natural. La estructura química de este compuesto 50 consiste en una cadena polimérica lineal con una pequeña proporción de ramificaciones. En concreto, esta formado por unidades de o-manosa y O-glucosa unidas por enlaces -1, 4 en una proporción de 1.6:1, respectivamente. En una realización particular de la invención, el glucomanano empleado es un derivado de glucomanano con carga negativa seleccionado entre los derivados fosforilados, carboximetil y dicarboxi· glucomananos. La goma gelano es un polisacárido soluble en agua de origen natural. La estructura química de este compuesto consiste en una cadena polimérica formada por unidades de a-L·ramnosio, ~-Dácido glucurónico y dos unidades de ~-D-glucosa. El polímero puede encontrarse en forma parcialmente acetilada. Dependiendo de su grado de acetilación, la goma gelano proporciona geles con propiedades mecánicas distintas. En el contexto de la presente invención, el término "goma gelano" incluye todos sus diferentes derivados, así como combinaciones de los mismos Sin querer estar limitado por la teoría, pensamos que las nanopartículas de la invención son estructuras sólidas homogéneas en las que los miRNAs son adsorbidos. Esto es contrario a los sistemas utilizados para transportas miRNAs que se han venido utilizando hasta ahora. Como ya se ha mencionado arriba, los que se están utilizando ahora para la realización de ensayos dinicos de miRNAs utilizan liposomas o vesiculas, es decir, estructuras de bicapa lipídica que encierran en su interior una fase acuosa. Los miRNAs quedan unidos a la estructura sólida que forman los ésteres de sorbitol y la sustancia cargada positivamente. El tamaño medio de las nanopartículas de la invención es de entre 1 y 999 nanómetros. Y pueden tener un potencial negativo o positivo, dependiendo de los componentes añadidos, por ejemplo, si comprenden o no una sustancia cargada negativamente, o de la concentración del o de los miRNA (s) añadido (s). De acuerdo con una realización preferida, la nanoparticula de la invención tienen un potencial positivo comprendido entre +1 y +100 mV. De acuerdo con otra realización preferida, la nanopartícula de la invención tienen un potencial negativo comprendido entre -25 y -40 mV. Las nanopartículas de la invención pueden induir otras sustancias auxiliares, por ejemplo, un derivado de óxido de etileno, un compuesto en el que se repite una unidad -CH2CH20-. Dicho derivado de óxido de etileno puede ser un compuesto de fórmula R160[CH2'"CH2+0]r-C (H) {R17) {R16) , en donde R17 es un grupo carbonilo o hidrógeno; R16 es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, de entre 2 a 24 átomos de carbono; R16 es hidrógeno o un grupo alquilo de entre 1 a 6 átomos de carbono; f es un valor de entre 1 y 100, por ejemplo, entre 1 y 50, o entre 1 y 24. Ejemplos de derivados de óxido de etileno, sin limitarse a éstos, son polietilenglicol dodecil éter (Brij 30) , polietilenglicol hexadecil éter (BriJ 56) , polietilenglicol 2-octadecil éter (Brij 72) , polietilenglicol 8-octadecil éter (Brij 78) , polietilenglicol 8-estearato (My~ 45). 2-hidroxietil octadecanoato (Myrj 52) , monoestearato de etilen glicol Los derivados de óxido de etileno se pueden incorporar en proporciones que varían entre el 0, 1% y el 20% en peso con respecto al peso total de la nanopartícula. Dependiendo de las aplicaciones, las proporciones pueden variar y ser de, por ejemplo, entre el 0, 1% Y el 15% o entre el 5% y el 15% o entre el 7 y el 13% en peso, con respecto al peso total de la nanopartícula Aplicaciones y miRNAs El otro componente esencial de las nanoparticulas de la invención es un miRNA o una mezcla de miRNAs, los cuales se suelen encontrar en proporciones por debajo del 25% en peso con respecto al peso total de la nanopartícula. La proporción en la que se encuentran en cada caso puede ajustarse y puede ser, por ejemplo de entre 0, 01 y 10% o entre 0, 2% y 3% en peso con respecto al peso total de la nanopartícula. Los miRNAs que se utilizan en las nanoparticulas de la invención son moléculas de RNA que típicamente comprenden entre 5 y 30 bases o entre 15 y 25 bases Los miRNAs tienen múltiples aplicaciones, y por tanto también las nanopartículas de la invención, por ejemplo, en el campo farmacéutico, cosmético o de la nutrición. Así, por ejemplo, se estudia en la actualidad la aplicación terapéutica de diversos miRNAs en campos como el cáncer (miRNA-20a, miR-29, miR-652 miR-34a, miR-16) , la diabetes o las enfermedades neurodegenerativas. Uno de los campos en los que más se ha desarrollado el uso 45 de los miRNAs es el del cáncer. Por tanto, una realización preferida son las nanopartículas de la invención para su uso en el tratamiento de un cancer que se selecciona del grupo que consiste en colorectal, mesotelioma pleural maligno, de hígado, páncreas, colon y las metástasis hepática y de pulmón. El término "tratamiento" o "tratar" en el presente documento significa administrar las nanopartículas de la invención para prevenir, reducir o eliminar uno o más de los síntomas o causas o efectos (metástasis) de una enfennedad o condición. También abarca la prevención, reducción o eliminación de las secuelas de dicha enfermedad o condición, o de los efectos secundarios o adversos provocados por otra medicación utilizada. También abarca la administración para mantener la salud en sUjetos en riesgo de padecer dicha enfermedad. El ténnino "reducir" se entiende como cualquier mejora en la situación del paciente, bien medido por parametros subjetivos (por ejemplo, percepción del paciente) u objetivos (medición de parámetros fisiológicos, bioquímicos, histopatológicos, microbiológicos-analíticos). Por ejemplo, las nanopartículas de la invención para su uso en el tratamiento de la metástasis de hígado es una realización de la invención, y se ha podido comprobar que permiten reducir o eliminar la metástasis y los efectos dicha metátesis de hígado que acompaña muchas veces al cáncer colorectal, lo cual también constituye una realización de la invención. En una realización las nanopartículas de la invención comprenden miR-20a, miR-29, miR-652 o mezclas de las mismas, preferiblemente miRNA-20a, para su uso en el tratamiento del cáncer coloreclal yfo su metastasis de hígado asociado Otro aspecto de la invención es un método para el tratamiento de un individuo en necesidad de tratamiento que comprende la administración de una cantidad terapéutica mente eficaz de nanopartículas de la invención. En el sentido utilizado en esta descripción "cantidad terapéutica mente eficaz· se refiere a la cantidad de principio activo calculada para producir el efecto deseado y estará determinada generalmente, entre otros motivos, por las propias características del principio activo utilizado y el efecto terapéutico que va a obtenerse. En una realización particular, la dosis de principio activo administrada a un sujeto para el tratamiento o la profilaxis de los estados mencionados anteriormente está en el intervalo de 10.10 a 1010 mgfkg de peso corporal, normalmente entre 10.3 y 10' mgl kg o entre 10.2 Y 50 mglKg de peso corporal Por tanto, las nanopartículas de la invención pueden formar composiciones farmacéuticas junto con un excipiente fannacéuticamente aceptable. De hecho, se prefiere que todos los componentes sean farmacéuticamente aceptables. El término ~farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que son fisiológicamente tolerables y no producen normalmente una reacción no deseada alérgica o similar, tal como molestias gástricas, mareos y similares, cuando se administra a un ser humano. Preferiblemente, tal como se utiliza en el presente documento, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o de un estado o enumerado en la Farmacopea de los EE.UU. u otra farmacopea reconocida generalmente para su uso en animales y más particularmente en seres humanos El término "excipiente" se refiere a un diluyente, adyuvante, o vehículo con el que se administran las nanopartículas de la invención. Son sustancias que, por ejemplo, se añaden a los principios activos o a sus asociaciones para servirles de vehiculo, posibilitar su preparación y estabilidad, modificar sus propiedades organolépticas o determinar las propiedades físicoquímicas del medicamento y su biodisponibilidad. Tales vehiculos farmacéuticos pueden ser liquidos estériles, tales como agua o aceites, incluyendo los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Se emplean preferiblemente agua o soluciones salinas de disolución acuosa y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerol como vehiculos, particularmente para disoluciones inyectables. Se describen vehículos farmacéuticos adecuados en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin. La composición farmacéutica o medicamento puede hallarse en cualquier forma adecuada para su administración a humanos y/o animales, preferentemente humanos, incluyendo bebés, niños y adultos y puede prepararse por procedimientos estándar conocidos por los expertos en la materia. El medicamento puede prepararse por procedimientos estándar conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, reflejado en "Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms, segunda edición, Aullon, M.E. (ed.) Churchil1 UVingstone, Edinburgo (2002) ; "Encyclopedia of Phannaceutical Technology", segunda edición, Swarbrick, J. y Boylan J.C (eds.) , Marcel Dekker, Inc. Nueva York (2002) ; "Modern Pharmaceutics", cuarta edición, Banker G.S. y Rhodes C.T. (eds.) Marcel Dekker, Inc. Nueva York 2002 y "The Theor y and Practice of Industrial Pharmacy·, Lachman L., Lieberman H. y Kanig J. (eds.) , Lea & Febiger, Filadelfia (1986). Las descripciones respectivas se hallan incorporadas en este documento por referencia y forman parte de la descripción. La composición del medicamento puede variar dependiendo de la vía de administración. Ejemplos ilustrativos no limitantes de dichas formas farmacéuticas de administración de la composición farmacéutica de la invención incluyen formulaciones orales o bucales (líquidas, disolución, suspensión, emulsión, gel, pasta, polvo, liofilizado oral, comprimidos, cápsulas, píldoras, emulsiones) ; formulaciones sublinguales; formulaciones oftálmicas; formulaciones para el oído (óticas) ; formulaciones tópicas; formulaciones nasales; formulaciones rectales; formulaciones vaginales; formulaciones intrauterinas; formulaciones para inhalación o pulmonares; formulaciones parenterales, por ejemplo, formulación inyectables, por ejemplo, para inyecciones intravenosas o para inyecciones subcutáneas. Procedimiento de preparación Otra de las ventajas de la presente invención es la facilidad con la que se preparan las nanopartículas, procedimiento que no requiere inyección u homogeneización En términos generales el procedimiento comprende (i) la etapa de añadir una solución orgánica que comprende un disolvente orgánico y un éster de 45 sorbitán sobre una solución acuosa; (ii) la etapa de evaporar el disolvente y el agua; y {iii} una etapa opcional de incubación. La sustancia cargada positivamente puede incorporarse a la solución orgánica o a la solución acuosa. Por otro lado, el miRNA (o los miRNAs) se incorpora{n) , bien durante la etapa (i) como parte de la solución acuosa, bien en la etapa de incubación (iii) , o bien en ambas etapas (i) y (iii). En caso de que no se incorpore ningún miRNa durante la etapa (i) , es necesario proceder a la incubación {etapa (iii» para incorporar el miRNAs (o los miRNAs) Así, una alternativa es un procedimiento que comprende (i) la etapa de añadir una solución que comprende un disolvente orgzmico, un éster de sorbitán y una sustancia cargada positivamente sobre una solución acuosa que comprende un miRNA; y (ii) la etapa de evaporar el disolvente y el agua. Otra alternativa comprende (i) la etapa de añadir una solución que comprende un disolvente orgánico, un éster de sorbitán y una sustancia cargada 55 positivamente sobre una solución acuosa; (ii) la etapa de evaporar el disolvente y el agua; y (iii) la etapa de incubar la nanoparticula resultante de la etapa (ii) en presencia de un miRNA. Procedimientos adecuados se describen, por ejemplo, en W02013/068625 A continuación se hace una descripción detallada que se complementará con los ejemplos. La adición de la fase orgánica se realiza preferiblemente bajo agitación de la fase acuosa. Los componentes que adicionalmente puede comprender el sistema, como por ejemplo una sustancia cargada negativamente, pueden añadirse a la fase orgánica o a la fase acuosa, dependiendo de las caracteristicas de la sustancia que se incorpore al sistema. Así, en una realización particular, la disolución acuosa además comprende una sustancia cargada negativamente. Alternativamente, los componentes adicionales pueden incorporarse en una etapa posterior, por ejemplo, la etapa (iii) de incubación de la dispersión de nanopartículas formadas con una disolución que comprende alguna de estas sustancias. Alternativamente, es posible obtener nanopartículas pegiladas o modificadas con derivados de óxido de etileno Estas nanopartículas pegiladas o modificadas con derivados de óxido de etileno se pueden preparar en una única etapa y además tiene la ventaja de que no es necesario ninguna reacción química a fin de anclar las cadenas de óxido de etileno a la supertlcie de las nanopartículas. Así, en otra realización particular la fase orgánica comprende además un derivado de óxido de etileno, por ejemplo, uno de fórmula R160[CHz-CH2-0]rC (H) (R H) (R1S) como los descritos más arriba. Para la preparación de las nanoparticulas de la invención normalmente es preferible que el disolvente de la fase orgánica sea un solvente hidromiscible, por ejemplo, un alcohol alifático, tal como el etanol, fácil de evaporar, más inocuo y estable frente a los componentes de las nanoparticulas. Las concentraciones de los diferentes componentes no es critica. Por ejemplo, el éster de somitán se disuelve en la fase orgánica en una concentración que puede ser de entre 0, 1 Y 10 mg/ml, o entre 2 y 7 mg/ml. Por otro lado, las sustancia cargada positivamente puede estar en una concentración de entre 0, 01 y 5, 0 mg/mL, por ejemplo, entre 0, 1 y 2, 0 mgfmL preferiblemente entre 0, 2 y 0, 5 mgfmL. La sustancia cargada negativamente puede estar en una concentración de entre 0, 01 y 5, 0 mg/mL, por ejemplo, entre 0, 05 y 2, 0 mg/mL preferiblemente entre 0, 1 y 0, 3 mg/ mL La mezcla de las fases acuosas y orgánica puede hacerse a temperatura ambiente o bien calentando una o ambas fases. Se ha comprobado que las nanoparlículas de la invención aguantan sin degradación la liofilización y otros procesos de deshidratación. Por tanto, el procedimiento puede comprender una etapa adicional de deshidratación total o parcial (liofilización o desecación, respectivamente). De este modo es posible preservarlas durante su almacenamiento para que conserven sus características iniciales y se reduzcan los volúmenes de producto que van a manipularse. El proceso de liofilización o desecación conduce, respectivamente, a un producto deshidratado total o parcialmente. En caso deshidratación, el procedimiento comprende una etapa adicional en la que se regeneran las nanoparticulas deshidratadas parcialmente o liofilizadas. De este modo es posible deshidratar las nanopartículas para obtener un producto más estable durante el almacenamiento y posteriormente regenerar o recuperar las nanopartículas mediante un proceso de re-suspensión en un medio acuoso. De este modo, un último aspecto de la invención se dirige a nanoparticulas obtenibles como se describió anteriormente Los componentes descritos arriba se pueden combinar para que en cada caso la nanopartícula de la invención que resulta se adapte a la situación concreta, y la presente invención abarca distintas combinaciones de ésteres de somitán, sustancias cargadas positivamente, miRNAs, así como sustancias cargadas negativamente y otros componentes opcionales en caso de ser usados. Por ejemplo, una realización de la presente invención es una nanopartícula que comprende (i) uno o más miRNAs (por ejemplo, miR-20a, miR-29, miR--652 o mezclas de los mismos) ; (ii) un éster de sorbitán de fórmula J, tal y como se ha definido anteriormente; (iii) una sustancia cargada positivamente de fórmula (R' O) p (R ll ) (R 12) NR9, tal y como se ha descrito más arriba; y (iv) un polisacárido cargado negativamente. En otra realización, la presente invención comprende (i) uno o más miRNAs (por ejemplo, miR-20a, miR-29, miR-652 o mezclas de los mismos) ; (ji) un éster de sorbitán de fórmula 1, tal y como se ha definido anteriormente; (iii) una sustancia cargada positivamente que se selecciona del grupo que consiste en CTAB, BZC, oleilamina y mezclas de las mismas; y (iv) un polisacárido cargado negativamente. Otra realización de la presente invención es una nanopartícula que comprende (i) uno o más miRNAs; (ii) un éster de 45 sorbitán de fórmula 1, tal y como se ha definido anteriormente; (iii) una sustancia cargada positivamente de fónnula (Rl0) P (Rll) (R12) NR9, tal y como se ha descrito más arriba; y (iv) un polisacárido cargado negativamente en donde al menos uno de sus monómeros comprende un grupo -COOH o -S03H. Otra realización de la presente invención es una nanoparlícula que comprende (i) uno o más miRNAs; (ii) un éster de sorbitán; (iii) una sustancia cargada positivamente; y (iv) un polisacárido cargado positivamente en donde al menos uno de sus monómeros comprende un grupo -COOH o -S03H. Otra realización de la presente invención es una nanopartícula que comprende (j) uno o más miRNAs; (ii) un éster de sorbitán de fórmula 1, tal y como se ha definido anteriormente; (jii) una sustancia cargada positivamente de fónnula (R lO) p (R1') (R12) NR9, tal y como se ha descrito más arriba; y (iv) un polisacárido cargado negativamente. Las anteriores combinaciones y otras que no se describen explícitamente forman también parte del ámbito de protección 55 Hay que tener en cuenta que, además del miRNA, las nanopartículas de la invención pueden comprender otros componentes como, por ejemplo, otros principios activos de interés, para lo cual bastaría con añadirlos, a la solución orgmica o a la solución acuosa o a ambas durante la preparación de la nanoparticula También sería posible añadirlas durante la etapa adicional (iii) de incubación. EJEMPLOS Para la descripción de algunos de los siguientes ejemplos se hace referencia a resultados obtenidos mediante las siguientes técnicas· El tamaño de las nanopartículas se determinó mediante la técn ica de espectroscopía de correlación fotón ica (PCS) y usando un Zeta Sizer (Zeta Sizer, Nano Series, Nano-ZS, Malvern Inslruments, R.U.) , obteniendo el tamaño medio de la población y el índice de polidispersión del mismo_ El procedimiento comprende diluir las muestras en agua Milli-Q a una proporción 1:19. Cada análisis se llevó a cabo a 25Q C con un ángulo de detección de 173Q • El potencial zeta de las nanoparticulas se detectó mediante la técnica de anemometría de dispersión de láser (LDA) usando un Zeta Sizer (Zeta Sizer, Nano series, Nano-ZS, Malvern Instruments, RU.). El procedimiento comprende diluir las muestras en solución de KCI milimolar. La eficacia de la asociación de los miRNAs con las nanopartículas se determinó mediante la técnica de electroforesis en gel de agarosa. El procedimiento comprende preparar un gel de agarosa al 2% en tampón TAE (Tris-Acetato-EDTA, Tris 40 mM, ácido acético aI 1%, EDTA 1 mM) , pH 8 con SYBR®. Como sustancia de carga se usó tinción de gel de acidos nucleicos de oro y glicerol. Se aplicó una diferencia de potencial de 25 mV durante 30 minutos y se usó miRNA libre como control. Tal y como se usan en los siguientes ejemplos, se adquirieron los siguientes polimeros de diferentes establecimientos comerciales: acido hialurónico (Bioibérica, España) , sulfato de condroitina (Calbiochem, EE.UU.). El Span® 80 y la oleilamina se adquirieron de Sigma (España). Los diferentes miRNAs usados se adquirieron de Exiqon (Dinamarca). Los demás productos indicados en los ejemplos a continuación se adquirieron de Sigma (España) Ejemplo 1: Prueba de concepto In v ¡va del efecto terapéutico en términos de regulación ctínica de las metástasis hepáticas proporcionadas Preparación de nanopartículas Para la elaboración de las nanopartículas, se preparó una solución de monooleato de sorbitán (Span® 80, SP80) y oleilamina (OA) en 3 mi de etanol (fase organica) a una concentración de 6, 6 y 0, 33 mgfml respectivamente Después, esta fase orgánica se añadió a 6 mi de una fase acuosa agitada que contenía sulfato de condroitina (CS) a una concentración de 0, 125 mgfml, dando lugar de este modo a la formación espontánea de NPs. El etanol se retiró finalmente a presión reducida en un evaporador rotatorio. El miRNA se incluyó en la fase acuosa a una concentración de 8, 33 IJg/ml durante la elaboración de las nanopartículas. Para este propósito se seleccionó miR-20a Estas proporciones corresponden a porcentajes en peso con respecto al peso total de la nanopartícula de 91 , 67% de SP80, 4, 63% de OA, 3, 47% de CS y 0, 23% de miR-20a Caracterización de las nanopartículas Se midió el tamaño y potencial zeta de las nanoparlículas mediante espectroscopía de correlación fotónica (photon corre/ation spectroscopy) y anometría Doppler laser (Iaser Dopp/er anemometr y ) , respectivamente Formulación tamaño (n m) Pdl ~ Potencial SP80-0A-CS 115, 9 ± 15, 6 0, 073 -37, 5±1 , 5 SP80-0A-CS-miR20 (50 IJgfml miR-20a) 144, H 1, 7 0, 062 -31 , 9±2, 1 Tabla 1. Caracteristicas físico-quimicas de las nanopartículas de la invención Eficiencia de la asociación entre el miRNA y la nanopartícula La eficiencia de la carga del microRNA a las nanopartículas se confirmó mediante la técnica de electroforesis en gel de agarosa, tal como se ilustra en la Figura 1. Manejo de animales· Todos los experimentos descritos en este trabajo se han llevado a cabo de acuerdo con las leyes españolas y europeas relativas al cuidado de animales para experimentación. La manipulación de animales y los métodos experimentales de nuestro laboratorio se han analizado y aprobado por el Comité de Experimentación Animal de 45 la Universidad del País Vasco, España. Se llevaron a cabo todos los esfuerzos para minimizar el número de animales empleados y su sufrimiento. Se obtuvieron ratones C57 BU6NCrl (hembras, B semanas de edad) a través de Charles River Laboratories España, S.A. Se alOJó a los ratones en la Unidad de Recursos Biológicos de la Universidad del País Vasco y se los mantuvo en un ambiente de temperatura controlada (21 ± 1 QC) , humedad relativa del 55 ± 5%, ciclo de luz/oscuridad de 08hOO-20hOO y se les suministró alimento para ratón convencional yagua ad /ibitum Modelo de metástasis hepática y evaluación clínica: Se desarrolló un modelo de metástasis hepatica inyectando en los ratones una línea celular de cancer colorrectal murino c26 (200.000 células/animal). Se anestesió a los animales con isofluorano (5% y 1, 5% de mantenimiento) y se inyectaron las células en el bazo. 55 Después de la intervención se suturaron las incisiones. Se trató a los animales en el dia 3 después de la inoculación del tumor y posteriormente cada 3 días hasta el dia 21 con una dosis total de 25 IJg de miRNA por animal. Los ratones se separaron en 5 grupos diferentes dependiendo del tratamiento, El grupo 1 se trató con placebo (glucosa) ; el grupo 2, según la invención, se trató con nanopartículas de SP80-0A-CS asociadas con miR-20a con un marcador fluorescente (6-carboxifluoresceína) (FAM) ; el grupo 3 se trató con miR-20a libre o desnudo (sin ningún vehículo especifico) ; el grupo 4 se trató con nanopartículas de SP80-0A-CS asociadas con un miRControl (este miR no ataca a ningún mRNA) ; el grupo 5 se trató con las nanopartículas SP80-0A-CS en blanco (sin mRNA asociado). En el día 21 después de la inoculación se sacrificó a los animales y se observaron Jos hígados y se procesaron posteriormente para análisis histológico Histología: Después de la dislocación cervical se extirparon rápidamente los higados y se fijaron en paraformaldehído (PFA al 4%) en PBS, durante toda la noche a 4Q C. Los hígados fijados se procesaron para su inclusión en parafina. Se montaron secciones seriadas de 10 J.lm de grosor en cinco series paralelas y se procesaron para hematoxilinaeosina. Se capturaron imágenes microscópicas en un microscopio Zeiss. Algunas secciones de higado se observaron 48 horas después de la última inyección. Las secciones se incubaron con marcador de receptor anti-manosa y anticuerpo Alexa 593 anti-ratón. El marcador verde del miR20a (FAM) se observó dentro de las células endoteliales marcadas en rojo, lo que confirma el ataque endotelial o la distribución especifica a las células endoteliales sinusoides que proporcionan las nanopartículas al miR-20a. Después de la evaluación macroscópica de los hígados, se confirmó el efecto terapéutico en términos de regulación clínica de las metástasis hepáticas en el grupo de animales tratados con SP80-0A-CS asociadas con miR-20a (Figura 2) Las secciones de los hígados de la Figura 2 se tiñeron con hematoxilina-eosina y se cuantificó el área ocupada por el tumor bajo el microscopio. Los diferentes grupos se relacionaron con el grupo de control (tratado con glucosa como placebo) usando del test-T. Las diferencias estadisticamente significativas (p < 0, 05) se indicaron con un • Asimismo, se compararon el grupo tratado con nanoparticulas de SP80-0A-CS asociadas con miR-20a y con nanopartículas de SP80-0A-CS en blanco (sin mRNA asociado) y la diferencia estadísticamente significativa (p < 0, 05) se indicó con un +. Tal como puede apreciarse en la Figura 3, el área ocupada por el tumor fue sorprendentemente más pequeña en los ratones tratados con nanopartículas de SP80-0A-CS asociadas con miR-20a (según la invención) que en ratones tratados solo con miR-20a Esto confirma una mejora imposible de anticipar a priori de las nanopartículas segun la invención en la vehiculización de miRNAs in vivo. Más aún, resulta sorprendente el efecto terapéutico proporcionado por estas nanoparticulas en térm inos de regulación clínica de metástasis hepáticas Ejemplo 2: Liofilización Las nano partículas desarrolladas se evaluaron con éxito respecto de su capacidad para mantener la asociación al miRNA después de un proceso de liofilización.

+ ES-2636646_B1 NUEVOS VEHICULOS PARA LA TRANSFECCION DE miRNAs DESCRIPCION CAMPO DE LA INVENCION La presente invencion se refiere a nuevos sistemas que comprenden miRNAs para su aplicacion en los campos farmaceutico, cosmetico o nutricional, entre otros. Estos sistemas permiten la administracion mas eficiente de distintos miRNAs, por ejemplo, en aplicaciones para el tratamiento del cancer. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los microRNAs, tambien comunmente denominados miRNAs, son secuencias cortas de RNA que tienen la capacidad de interferir en procesos celulares. Esta capacidad ha despertado el interes en su potencial para aplicaciones medicas, cosmeticas o nutricionales, entre otras. Se ha podido comprobar el potencial de muchos de estos miRNAs en ensayos biologicos, y hasta la fecha se han identificado aproximadamente un millar de estas sustancias naturales con potencial en diversas aplicaciones. Hasta el momento, el principal problema para su uso es su corta vida cuando son administrados. Los miRNAs son especialmente sensibles al ataque de exonucleasas y tienen una semivida de minutos en el medio biologico. Esto ha disparado el interes por la busqueda de medios de administracion que permitan transportar los miRNAs de forma eficaz, evitando su rapida degradacion in vivo. Una de las primeras estrategias contempladas fue la modificacion estructural de los miRNAs. Una de las variaciones mas extendidas ha sido la modificacion del grupo 2'-OH de la ribosa (Wu SY, Yang X, Gharpure KM, Hatakeyama H, Egli M, et al. (2014) 2'-OMe-phosphorodithioate-modified siRNAs show increased loading into the RISC complex and enhanced anti-tumour activity. Nat Commun 5: 3459.). Ejemplos de estas modificaciones son la sustitucion en esta posicion por 2'-fluoro, 2'-O-metil o 2'-O-metoximetil, solo por mencionar algunos ejemplos. Otra estrategia seguida ha sido el uso de vectores virales, por ejemplo, lentivirus o adenovirus, tal y como se explica en Kasar S, Salerno E, Yuan Y, Underbayev C, Vollenweider D, et al. (2012) Systemic in vivo lentiviral deliver y of miR-15a/16 reduces malignancy in the NZB de novo mouse model of chronic lymphocytic leukemia. Genes Im mun 13: 109-119; o en Brandt MR, Kirste AG, Pozzuto T, Schubert S, Kandolf R, et al. (2013) Adenovirus vector-mediated RNA interference for the inhibition of human parvovirus B19 replication. Virus Res 176: 155-160. Sin embargo, y pese a que se han modificado geneticamente para eliminar su carga virulenta, la seguridad de estos vectores siempre despierta preocupacion. El campo de la oncologia es donde posiblemente los miRNAs han recibido mas atencion hasta el momento. Este interes deriva del descubrimiento de que los miRNAs estan desregulados en tejidos cancerosos y los tejidos que los rodean, y en la habilidad de los miRNAs para regular multiples genes (por ejemplo, los siRNA son especificos y permiten la accion sobre un unico gen) , ya que se pueden unir a multiples RNA mensajeros (mRNA) (GARZON, R., MARCUCCI, G. and CROCE, C.M., 2010. Targeting microRNAs in cancer: rationale, strategies and challenges. Nature reviews.Drug discover y , 9 (10) , pp. 775-789). Un ejemplo es el caso del cancer colorectal y la metastasis de higado, una de sus regiones mas frecuentes de metastasis. Las celulas endoteliales sinusoidales del higado (LSECs) juegan un papel clave en el desarrollo y regulacion de la metastasis de higado. Se ha encontrado que algunos miRNAs (miR-20a; miR-29 y miR-652) estan desregulados en las LSECs, y la recuperacion de sus niveles normales se presenta como una alternativa terapeutica prometedora. En vista del potencial de los miRNAs y sus dificultades en la administracion, se ha probado la utilizacion de vectores no virales, por ejemplo, liposomas, peptidos, anticuerpos y otros ligandos, como el quitosano. Asi, se ha buscado la mejora en la transfeccion de diferentes miRNAs con los agentes habituales como, por ejemplo, los de la familia lipofectamine® (DOTAP, DOTMA o DOPE) o Smarticles® (derivados amfotericos). Por ejemplo, el miR- 34a se encuentra ahora en fases clinicas en forma de liposomas Smarticles® para el tratamiento del cancer de higado, y el miR-16 en forma de nanoparticulas de EnGeneIC (minicell; EP2386640) para el tratamiento de mesotelioma pleural maligno. Esta situacion contrasta con la de medicamentos basados en siRNAs, otra familia diferente de RNAs que tienen doble cadena, los cuales no estan encontrando tantos problemas en la busqueda de vehiculos adecuados para su transfeccion, y para los cuales existen ya multitud de ensayos clinicos en marcha. Dado el reciente interes despertado por los miRNAs como agentes terapeuticos, existe una necesidad en encontrar y desarrollar nuevos vehiculos para una administracion mas efectiva (LAM, J.K., CHOW, M.Y., ZHANG, Y. and LEUNG, S.W., 2015. siRNA Versus miRNA as Therapeutics for Gene Silencing. Molecular therapy.Nucleic acids, 4, pp. e252). Sin embargo, los esfuerzos en el caso de los miRNAs se esta viendo especialmente dificultados por ser moleculas de naturaleza hidrofilica, alto peso molecular y carga negativa, que impiden su paso a traves de la membrana celular. El uso de vectores no virales mencionados arriba reduce estos problemas, sin embargo, especialmente en el caso de sistemas nanometricos, crea otras dificultades. El sistema reticuloendotelial (RES) absorbe rapidamente los sistemas nanometricos, y es la causa de la escasa estabilidad in vivo (y por tanto, escasa eficacia) de muchos de ellos (RINKENAUER, A.C., PRESS, A.T., RAASCH, M., PIETSCH, C., SCHWEIZER, S., SCHWORER, S., RUDOLPH, K.L., MOSIG, A., BAUER, M., TRAEGER, A. y SCHUBERT, U.S., 2015. Comparison of the uptake of methacr y late-based nanoparticles in static and dynamic in vitro systems as well as in vivo. Journal of controlled release : o fficial journal of the Controlled Release Society, 216, pp. 158-168; SADAUSKAS, E., WALLIN, H., STOLTENBERG, M., VOGEL, U., DOERING, P., LARSEN, A. y DANSCHER, G., 2007. Kupffer cells are central in the removal of nanoparticles from the organism. Particle and fibre toxicology, 4, pp. 10). El RES comprende celulas fagocitarias como los monocitos o los macrofagos, por ejemplo, las celulas de Kupffer. Aunque es generalmente aceptado que existe una correlacion entre la carga superficial positiva de la nanoparticula y una menor absorcion por parte de las celulas fagocitarias, no se conoce con exactitud que factores influyen en esta absorcion, lo que dificulta la prediccion sobre el tipo de sistemas nanometricos que tendran una estabilidad adecuada in vivo. El desarrollo de vehiculos con propiedades mejoradas para la administracion de miRNAs resulta por tanto de gran interes. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invention resuelve los problemas mencionados anteriormente descritos, mejorando la estabilidad de los miRNAs in vivo. Los investigadores han podidio comprobar que los sistemas de la presente invencion mejoran sorprendentemente el transporte in vivo de los miRNA, y su eficacia se ve sorprendentemente incrementada. Se ha podido comprobar que evita su degradacion por parte del RES, y en particular evita la fagocitacion por parte de las celulas de Kupffer. Por tanto, un primer aspecto de la invencion es una nanoparticula que comprende (i) entre un 60% y un 99% en peso, con respecto al peso total de la nanoparticula, de un ester de sorbitan; (ii) una sustancia cargada positivamente; y (iii) un miRNA. La estabilidad de estos sistemas y la mejora en la transfection de miRNAs que aportan hacen las nanoparticulas de la invencion adecuadas para, por ejemplo, aplicaciones en el ambito de la farmacia, la cosmetica o la nutrition. Un aspecto adicional es el uso de una nanoparticula de la invencion para la preparation de un medicamento. Tambien es un aspecto adicional una nanoparticula de la invencion para su uso como medicamento. Un aspecto adicional es el uso de una nanoparticula de la invencion para la fabrication de un medicamento para el tratamiento de una indication que se selecciona del grupo que consiste en cancer, diabetes y enfermedades neurodegenerativas. Tambien es un aspecto una nanoparticula de la invencion para su uso en el tratamiento de una indicacion que se selecciona del grupo que consiste en cancer, diabetes y enfermedades neurodegenerativas. Otra de las ventajas de la invencion es que las nanoparticulas son de facil preparacion, y la incorporation de los miRNAs se puede realizar de forma simultanea a la formation de la propia nanoparticula o en una etapa posterior de incubation, dependiendo de la naturaleza de los componentes, proporcionando asi flexibilidad a su preparacion. Asi, un aspecto adicional de la invencion es un procedimiento para la preparacion de una nanoparticula de la invencion que comprende (i) la etapa de anadir una solution organica que comprende un disolvente organico y un ester de sorbitan sobre una solucion acuosa; en donde dicha solucion organica o dicha solucion acuosa o ambas comprenden una sustancia cargada positivamente; y (ii) la etapa de evaporar disolvente organico y agua; y (iii) la etapa opcional de incubar la nanoparticula resultante de la etapa (ii) en presencia de otras sustancias; en donde un miRNA se incorpora (a) durante la etapa (i) como parte de la solucion acuosa, (b) en la etapa de incubacion (iii) , o en ambas etapas (i) y (ii). Un aspecto adicional de la invencion es una composition farmaceutica que comprende la nanoparticula de la invencion y un excipiente farmaceuticamente aceptable. BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Figura 1. Gel de electroforesis que confirma la existencia de una asociacion efectiva entre un miRNA y las nanoparticulas. A: banda correspondiente al miR-20a libre (5 |jg/ml). B: banda en la que no se observa miR-20a libre, correspondiente al SP80-OA-CS-miR-20a (50 |jg/ml miR-20a). Figura 2. Demostracion del efecto terapeutico in vivo. Regulation clinica de la metastasis de higado mediante el uso de nanoparticulas segun la invencion SP80-OA-CS-miR-20a. Se inyectaron en ratones lineas celulares de cancer colorectal murino c26 (200.000 celulas/animal). Los animales se trataron a partir del dia 3 tras la inoculation del tumor, y subsiguientemente cada 3 dias hasta el dia 21. En el dia 21 los animales se sacrificaron y sus higados se procesaron para el analisis histologico. Los ratones se separaron en 5 grupos de tratamiento. El grupo 1 se trato con placebo (glucosa) ; el grupo 2 (segun la invencion) con SP80-OA-CS-miRNA-20a; el grupo 3 con miRNA-20a libre, sin ningun vehiculo especifico; el grupo 4 con una nanoparticula SP80-OA-CS asociada a un miRControl (un miRNA que no ataca ninguna diana) ; el grupo 5 con nanoparticulas SP80-OA-CS sin ningun miRNA. La evaluation macroscopica de los higados confirmo el efecto terapeutico en terminos de regulacion clinica en los animales tratados con SP80-OA-CS-miRNA-20a (grupo 2). Figure 3. Demostracion del efecto terapeutico in vivo. Analisis histologico. Se tineron con hematoxilin-eosin secciones de los higados evaluados en la figura 2, y se cuantifico bajo el microscopio el area ocupada por el tumor. Los distintos grupos se relacionaron con el grupo control (grupo 1 tratado con placebo) mediante el test-T. Las diferencias estadisticas significativas (p < 0, 05) se marcan con *. Tambien se comparo el grupo 2 (tratados con SP80-OA-CS-miRNA-20a) con el grupo 5 (tratados con SP80-OA-CS sin miRNA) y su diferencia estadistica significativa (p < 0.05) indicada con +. DESCRIPCION DETALLADA Definiciones Para la nomenclatura de las nanoparticulas de la invencion se utiliza la formula [ester de sorbitan]-[sustancia cargada positivamente]. Si la nanoparticula tiene otros componentes, por ejemplo, una sustancia cargada negativamente, se indica a continuacion separado por un guion. En algunos caso se indica al final el nombre del miRNA utilizado. Ademas se utilizan las siguientes abreviaturas: SP80: se entiende como Span-80®. El span-80® es una sustancia que resulta de esterificar el sorbitan con acido c/s-9-octadecenoico (comunmente conocido como acido oleico) :, es decir, una molecula con la siguiente formula: ** (Ver fórmula) ** Span-80® OA: oleilamina, es decir, (Z) -octadec-9-enilamina. CS: sulfato de condroitina. Su estructura y propiedades se explica abajo con mayor detalle. HA: acido hialuronico. Su estructura y propiedades se explica abajo con mayor detalle. Asi, por ejemplo, una nanoparticula que se abrevia SP80-OA-HA-miR-20a, sera una que incorpora Span-80®, oleilamina, acido hialuronico y miR-20a, preparada de acuerdo con los procedimientos descritos aqui. En el presente documento se ha seguido para los miRNAs su nomenclatura estandar. Se ha utilizado el prefijo "miR-" seguido por un guion y un numero. De acuerdo con la nomenclatura estandar el prefijo "miR" con "R" mayuscula se reserva para los miRNAs maduros, mientras que el prefijo "mir-" con "r" minuscula suele reservarse para los pre-miRNAs, y el prefijo "MIR" para el gen que los codifica. Para los propositos de la presente invencion, el prefijo "miR-" los incluye todos, los miRNAs maduros, los pre-miRNAs y los genes que los codifican. Tras el numero algunos miRNAs incorporan una letra que permite distinguir miRNAs con secuencias muy similares. Se entiende por "alquilo" una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que no contiene ninguna instauracion, de 1 a 40 atomos de carbono a menos que se indique lo contrario, opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre -ORb, -SRb, -NRaRb, -C (O) Rb, -CO2Rb, -C (O) NRaRb, -NRaC (O) Rb, NRaC (O) ORb, -NRaC (O) NRaRb, -CF3, -OCF3; donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6. Se entiende por "alquenilo" una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace, de 2 a 40 atomos de carbono a menos que se indique lo contrario, opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre -ORb, -SRb, -NRaRb, -C (O) Rb, -CO2Rb, -C (O) NRaRb, - NRaC (O) Rb, -NRaC (O) ORb, -NRaC (O) NRaRb, -CF3, -OCF3; donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6y alquinilo C2-C6. Se entiende por "alquinilo" una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene al menos un triple enlace, de 2 a 40 atomos de carbono a menos que se indique lo contrario, opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre -ORb, -SRb, -NRaRb, -C (O) Rb, -CO2Rb, -C (O) NRaRb, - NRaC (O) Rb, -NRaC (O) ORb, -NRaC (O) NRaRb, -CF3, -OCF3; donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6y alquinilo C2-C6. Salvo que se indique lo contrario, los porcentajes en peso que se indican en el presente texto se calculan con referencia a la suma de todos los componentes anadidos a la mezcla en la formation de la nanoparticula, con exception de los disolventes. Por ejemplo, para una nanoparticula SP80-OA-HA-miR-20a, el porcentaje en peso de SP80 seran los gramos de SP80 anadidos para la preparation de la nanoparticula, multiplicado por cien, y dividido entre la suma de gramos de SP80, OA, HA y miR-20a anadidos para la preparacion de la nanoparticula. Cuando se utiliza la particula "un" o "una" se debe entender como "al menos un (a) " o "un (a) o mas". Por ejemplo, "un miRNA" indica que el numero de miRNAs presentes es al menos 1, pero que pueden existir mezclas de 2 o mas miRNAs. Componentes de las nanoparticulas de la invencion Las nanoparticulas de la invencion comprenden esteres de sorbitan. El sorbitan esta constituido por una mezcla de anhidridos ciclicos del sorbitol, como, por ejemplo, el 1, 4-anhidrosorbitol, 1, 5-anhidrosorbitol y 1, 4, 3, 6- dianhidrosorbitol. Los esteres de sorbitan se consideran tensioactivos no ionicos debido a que contienen dos regiones localizadas, una de naturaleza hidrofila y otra hidrofoba. Se entiende por "esteres de sorbitan" los derivados esterificados del sorbitan donde los grupos ester poseen un sustituyente seleccionado de entre alquilo, alquenilo y alquinilo. Los esteres de sorbitan incluyen derivados en los que uno, dos, tres o cuatro grupos hidroxilo estan esterificados, e incluso incluyen derivados esterificados en los que una molecula de ester esta presente por cada dos moleculas de sorbitan (en cuyo caso se nombran con el prefijo "sesqui-"). Asi, por ejemplo, el monooleato de sorbitan es el ester de sorbitan resultado de la esterification de un grupo hidroxilo con el acido oleico; el trioleato de sorbitan es el ester de sorbitan resultante de la esterificacion de tres grupos hidroxilo del sorbitan con el acido oleico. Existen muchos tipos distintos de esteres de sorbitan atendiendo al numero de hidroxilos esterificados, la estructura del ester, la mezcla de anhidrosorbitol, y otros factores. El experto en la materia puede elegir entre distintos tipos dentro del ambito de la invencion y no esta limitado a un tipo especifico. Esteres de sorbitan comunmente utilizados son, por ejemplo, los comercializados con el nombre Span® (sin bloques de polioxietileno) o Tween® (con bloques de polioxietileno). Por mencionar algunos ejemplos, esteres de sorbitan de la familia Span® comunes pueden ser el Span-80® (monooleato de sorbitan) , el Span-20® (monolaurato de sorbitan) , el Span-40® (monopalmitato de sorbitan) , el Span-65 (triestearato de sorbitan) , o el Span-85® (trioleato de sorbitan). Esteres de sorbitan de la familias Tween® comunes son el Tween® 20 (Polioxietilensorbitan monolaurato) , Tween® 40 (Polioxietilensorbitan monopalmitato) , Tween® 60 (Polioxietilensorbitan monoestearato) o Tween® 80 (Polioxietilensorbitan monooleato). La formacion de las nanoparticulas de la invencion puede comprender mezclas de dos o mas esteres de sorbitan diferentes. Por ejemplo, una mezcla de un ester de sorbitan sin bloques de polioxietileno con otro ester de sorbitan con bloques de polioxietileno. En la preparacion de las nanoparticulas de la invencion el experto en la materia puede elegir pues diversos esteres de sorbitan para combinar con la sustancia cargada positivamente, y a modo de ejemplo, se puede seleccionar del grupo que comprende monooleato de sorbitan, dioleato de sorbitan, trioleato de sorbitan, sesqui-oleato de sorbitan, monolaurato de sorbitan, dilaurato de sorbitan, trilaurato de sorbitan, sesqui-laurato de sorbitan, monoestearato de sorbitan, diestearato de sorbitan, triestearato de sorbitan, sesqui-estearato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, dipalmitato de sorbitan, tripalmitato de sorbitan, sesqui-palmitato de sorbitan y combinaciones de los mismos. Teniendo en cuenta que dichos esteres de sorbitan opcionalmente comprenden bloques de polioxietileno, el ester de sorbitan utilizado en las nanoparticulas de la invencion puede ser un compuesto de formula I cada uno de R5, R6, R7y R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, - (C=O) - alquilo C1-C40, - (C=O) -alquenilo C2-C40, - (C=O) -alquinilo C2-C40, con la condicion de que al menos uno de R5, R6, R7y R8 no es -H; y cada uno de a, b, c y d es independientemente un numero entre 0 y 100. Aquellos mas habituales son los comercialmente disponibles y suelen corresponder a un alquilo lineal que comprende entre 2 y 20 atomos de carbono, por ejemplo, uno con 9, 11, 13, 15 o 17 atomos de carbono, o a un grupo alquenilo lineal que comprende entre 4 y 25 atomos de carbono. Asi, un ejemplo puede ser un grupo alquenilo de formula - (CH2) n-CH=CH- (CH2) m-CH3, en donde n es un numero entero comprendido entre 1 y 10, y m es un numero entero comprendido entre 1 y 10. Uno habitualmente utilizado aquel en el que n es 7 y m es 7, correspondiente al acido oleico. Como se puede ver, los bloques de polioxietileno son opcionales, y cada uno de a, b, c y d pueden ser 0. En el caso de incluir dichos bloques de polioxietileno, la suma de a, b, c y d puede ser, por ejemplo, de entre 10 y 50 o o de entre 10 y 30 o de entre 15 y 30. Por ejemplo, en el caso del Tween® 80 (Polioxietilensorbitan monooleato) a, b, c y d suman 20. De acuerdo con una realization preferida, R6, R7y R8 son -H. Es decir, se trata de un monoester de sorbitan, por ejemplo, uno que se selecciona del grupo que consiste en monooleato de sorbitan, monolaurato de sorbitan, monoestearato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, y combinaciones de los mismos. Este grupo de monoesteres de sorbitan puede representarse mediante la formula II ** (Ver fórmula) ** R Formula I en donde ** (Ver fórmula) ** en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en - (C=O) -alquilo C1-C40 y - (C=O) -alquenilo C2-C40; y b es un numero entre 0 y 100, preferiblemente 0. De nuevo, se prefiere uno en donde R5 es un alquenilo de la formula - (CH2) n-CH=CH- (CH2) m-CH3, en donde n es un numero entero comprendido entre 1 y 10, y m es un numero entero comprendido entre 1 y 10. La proporcion de esteres de sorbitan en las nanoparticulas se situa entre el 60% y el 99% en peso con respecto al peso total de la nanoparticula. Proporciones tipicas en las que se encuentran los esteres de sorbitan son entre el 80% y el 98% en peso con respecto al peso total de la nanoparticula, por ejemplo, entre el 85% y el 95%. La proporcion de los esteres de sorbitan suele ser mayor del 87% en peso con respecto al peso total de la nanoparticula. Otro componente esencial de la invencion es la inclusion de una sustancia cargada positivamente. En el contexto de la presente invencion, se entiende por "sustancia cargada positivamente" aquella molecula dotada de carga electrica positiva. En el campo de la presente invencion se utilizan estas sustancias para modular las propiedades de las particulas formadas, y el experto en la materia tiene a su disposicion una amplia variedad de las mismas. Estas sustancias se discuten ampliamente en numerosos libros de referenda, por ejemplo, en "Dekker Encyclopedia of Nanoscience and Nanotechnology, Volumen 4", James A. Schwarz, Cristian I. Contescu, Karol Putyera, Editor: Marcel Dekker, 2004, o en "Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Concise", Herman F. Mark, tercera edicion, Editor: Wiley, 2007. Ejemplos no-limitativos son las sales de amonio, polimeros cationicos y las aminas grasas o lipofilicas. El polimero cationico puede seleccionarse del grupo que consiste en protamina, poliglutamico, dextrano cationizado, Pululano cationizado, poliaminoacidos, proteinas cationizadas, y sus sales. Los poliaminoacidos son otra familia de sustancias cargadas positivamente que se pueden utilizar en las nanoparticulas de la invencion y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en polilisina y poliarginina. Las proteinas cationizadas pueden seleccionarse del grupo que consiste en gelatina, albumina, colageno, atelocolageno, y sus derivados cationizados. Las sales de amonio pueden ser sustancias que comprenden un grupo amonio o amina unido a uno, dos o tres restos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C40, alquenilo C2-C40, alquinilo C2-C40, por ejemplo, seleccionadas del grupo que consiste en bromuro de cetil trimetil amonio (CTAB) y cloruro de benzalconio (BZC). La amina grasa puede ser oleilamina. Sustancias cargadas positivamente adecuadas para la presente invencion pueden ser las sales de amonio o las aminas grasas, por ejemplo CTAB, BZC, oleilamina o mezclas de las mismas. Asi, dicha sustancia cargada positivamente puede tener la formula (R10) p (R11) (R12) NR9, en donde cada uno de R10, R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo C1- C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, y fenilalquilo C7-C15; R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C40, alquenilo C2-C40, alquinilo C2-C40; p es 0 o 1; y en donde tambien comprende un contraanion en el caso en el que p es 1. Cual es el contraanion no es critico y puede ser, por ejemplo, un halogenuro (F-, Cl-, Br- o I-). La sustancia cargada negativamente se puede anadir en proporciones que van desde el 1% hasta el 39% en peso con respecto al peso total de las nanoparticulas. Cantidades preferidas oscilan entre el 2% y 20%, tipicamente entre el 3% y el 12% o entre el 2% y 9% o entre el 3% y el 8%, en peso con respecto al peso total de la nanoparticula. Un componente opcional de las nanoparticulas de la invencion es una sustancia cargada negativamente. Estas sustancias son conocidas por el experto en la materia y en el caso de la presente invencion se prefieren aquellas capaces de formar una capa de recubrimiento en la nanoparticula. La familia de sustancias cargadas negativamente puede ser de acuerdo con la presente invencion un polimero anionico, entendiendo polimero anionico un polimero con una carga negativa. Los investigadores han comprobado que la incorporation de una o mas sustancias cargadas negativamente proporcionan ventajas sorprendentes. En contra de lo que cabria esperar de un sistema con una carga superficial negativa, soportan los ataques del RES (no se observo fagocitacion por las celulas de Kupffer) y las nanoparticulas mejoran la capacidad de transfection del miRNA transportado. Esto es contrario a las observaciones descritas en la literatura en la que se establece una correlacion positiva entre la carga negativa y una mayor fagocitacion por las celulas de Kupffer. Los polimeros anionicos son preferiblemente polisacaridos. Existe una gran variedad de estos polisacaridos a disposicion del experto en la materia, y que se utilizan frecuentemente en este campo. Una variedad preferida son aquellos que contienen un grupo carboxilo (-COOH) o sulfato (-SO3H) en el monomero que se repite. Se han mostrado especialmente adecuados para la presente invencion aquellos polisacaridos que tienen al menos un acido glucuronico en la estructura que se repite. Por ejemplo, dicha sustancia cargada negativamente puede comprender un polisacarido cuya unidad repetitiva tiene la formula [X-Y- (Z) n] en donde n es 0 o 1; X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en monosacaridos, disacaridos y polisacaridos; con la condicion de que al menos uno de X, Y y Z comprende un azucar acido y en donde los grupos X, Y y Z se unen entre si a traves de enlaces -O-glucosidicos. De acuerdo con una realizacion de la invencion, dicho azucar acido se selecciona del grupo formado por los acidos aldonicos, acidos ulosonicos, acidos uronicos, acidos aldaricos y mezclas de los mismos. Por ejemplo, Y puede comprender un azucar acido, por ejemplo, un acido uronico. Un ejemplo no limitativo de dicho acido uronico puede ser uno de la formula III ** (Ver fórmula) ** Formula III en donde cada uno de R1, R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, -O-, - OR4, N (H) -R4 y -O-SO3, con la condicion de que al menos uno de R1, R2 y R3 sea -O-, en donde los -O- forman los enlaces glucosidicos, y en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2- C4, - (C=O) -alquilo C1-C4, - (C=O) -alquenilo C2-C4, - (C=O) -alquinilo C2-C4. Ejemplos no limitativos de sustancias cargadas negativamente que tienen esta formula se seleccionan del grupo que consiste en acido hialuronico, sulfato de condroitina y goma xantana. Las sustancias cargadas negativamente que pueden incorporarse a las nanoparticulas de la presente invencion tambien pueden ser aquellas que se seleccionan del grupo que consiste en acido hialuronico, acido colominico, polisialico, condroitina, queratano, dextranos, heparina, carragenanos, furceleranos, alginatos, agar agar, glucomanano, goma gelano, goma garrofin, goma guar, goma tragacanto, goma arabiga, goma xantano, goma karaya, pectinas, celulosas, almidones, sus sales, fragmentos, derivados y mezclas de los mismos. El hialuronano es un polimero lineal que comprende la repetition de una estructura de disacarido formada por la adicion alterna de acido D-glucuronico y D-N-acetilglucosamina, unidos alternando enlaces beta-1, 4 y beta-1, 3 glucosidicos. En el contexto de la presente invencion, se puede emplear acido hialuronico con un amplio intervalo de pesos moleculares. El acido hialuronico de elevado peso molecular es comercialmente disponible, mientras que el de peso molecular inferior puede obtenerse mediante la fragmentation del acido hialuronico de elevado peso molecular, utilizando, por ejemplo, una enzima hialuronidasa. El termino "hialuronico, acido hialuronico, hialuronano" tal como se utiliza en la presente description incluye o bien el acido hialuronico o bien una base conjugada del mismo (hialuronato). Esta base conjugada puede ser una sal alcalina del acido hialuronico que incluyen sales inorganicas tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, sales organicas tales como sales de aminoacidos basicos a pH neutro, preferiblemente dichas sales son farmaceuticamente aceptables. En una realizacion preferida de la invencion, la sal alcalina es la sal de sodio del acido hialuronico. La familia de los acidos polisialicos, termino que incluye al acido colominico, se encuentra integrada por polimeros lineales constituidos por residuos de acido N-acetilneuraminico (Neu5Ac; tambien conocido como acido sialico) , un constituyente natural de celulas y tejidos, unidos por enlaces glicosidicos a- (2^8). Cada residuo de acido N-acetilneuraminico posee un grupo carboxilo, responsable de la carga negativa del acido colominico. Se trata de un material biocompatible y biodegradable, no inmunogenico, cuyos productos de degradation no son toxicos (Gregoriadis G et al. Cell. Mol. Life Sci. 2000, 57, 1964-1969). El sulfato de dextrano es un glucano (polisacarido) complejo constituido por unidades de moleculas de glucosa, cada una de las cuales contiene aproximadamente dos grupos sulfato. El sulfato de dextrano se prepara mediante sulfatacion de dextrano y posterior purification mediante procedimientos de sobra conocidos por un experto en la materia. La heparina es una sustancia de origen natural de la familia de los glicosaminoglicanos cuya estructura quimica comprende la repeticion de unidades monomericas disacaridas de acido 2-O sulfo--L-iduronico y 2-deoxi-2- sulfamido--D-glucopiranosil-6-O-sulfato. En el contexto de la presente invencion, es posible emplear tanto la heparina fraccionada como la no fraccionada. La heparina tradicional o no fraccionada se distingue claramente de la heparina fraccionada o de bajo peso molecular. La primera de ellas es una sustancia natural presente en todos los vertebrados. Ambos tipos de heparina se pueden utilizar en forma de base libre o en forma de sal, como por ejemplo su sal sodica o calcica. La heparina fraccionada o de bajo peso molecular se produce por despolimerizacion quimica o enzimatica de heparinas convencionales. Ejemplos de este tipo de heparinas son enoxaparina, parnaparina, dalteparina y nadroparina, asi como sus sales tales como las sales de sodio y calcio. Los derivados de heparina tambien pueden ser empleados en la composicion de los sistema nanoparticulares de la presente invencion. Estos derivados son conocidos en el estado de la tecnica y se originan como consecuencia de la reactividad de los diferentes grupos funcionales presentes en la molecula. Asi, heparinas N- acetiladas, O-descarboxiladas, oxidadas o reducidas son ampliamente conocidas. El sulfato de condroitina es un glucosaminoglucano (GAG) sulfatado compuesto por una cadena de azucares alternados. Se encuentra normalmente unido a proteinas como parte de un proteoglucano. En el contexto de la presente invencion, el termino "sulfato de condroitina" incluye todos sus diferentes isomeros y derivados, asi como combinaciones de los mismos. Por ejemplo, se selecciona entre las siguientes sustancias y combinaciones de las mismas, resumidas en la formula IV ** (Ver fórmula) ** - sulfato de condroitina A que esta sulfatado predominantemente en el carbono 4 del azucar N- acetilgalactosamina (GalNAc) y que tambien se conoce como sulfato de 4-condroitina (R13=H, R14=SOaH y R15=H) - sulfato de condroitina B que se denomina tambien sulfato de dermatano. Esta sustancia esta compuesta por unidades de repeticion lineales que contienen N-acetilgalactosamina y o bien acido L- iduronico o bien acido glucuronico, y cada disacarido puede estar sulfatado una vez o sulfatado dos veces. Esta presente mayoritariamente en la piel, pero tambien se encuentra en vasos sanguineos, valvulas cardiacas, tendones y pulmones. - sulfato de condroitina C que esta sulfatado predominantemente en el carbono 6 del azucar GalNAc y que se conoce tambien como sulfato de 6-condroitina (R13=SO3H, R14=H y R15=H) ; - sulfato de condroitina D que esta sulfatado predominantemente en el carbono 2 del acido glucuronico y en el carbono 6 del azucar GalNAc y se conoce tambien como sulfato de 2, 6-condroitina (R13=SO3H, R14=H y R15= SO3H) ; - sulfato de condroitina E que esta sulfatado predominantemente en los carbonos 4 y 6 del azucar GalNAc y se conoce tambien como sulfato de 4, 6-condroitina (R13=SO3H, R14= SO3H y R15=H) ; y en donde "e" representa el numero de repeticiones del monomero, es decir, su grado de polimerizacion. El termino "sulfato de condroitina" tambien incluye sales organicas e inorganicas del mismo. Generalmente, tales sales se preparan, por ejemplo, mediante reaccion de la forma basica de este compuesto con una cantidad estequiometrica del acido apropiado en agua o en un disolvente organico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos tales como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de sales inorganicas incluyen, sales de sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y las sales organicas incluyen, por ejemplo, sales de etilendiamina, etanolamina, N, N-dialquileno- etanolamina, trietanolamina, glucamina y aminoacidos basicos. Preferiblemente las sales son farmaceuticamente aceptables. El sulfato de queratano es un glucosaminoglicano sulfatado similar al sulfato de condroitina en el que el grupo sulfato se encuentra en el glucuronico. Concretamente, se encuentra constituido por galactosa y GlcNAc-6- sulfato, unidos mediante un enlace (3-1, 4. La carragenina o carragenano esta formada por unidades de galactosa y/o de anhidrogalactosa, sulfatadas o no, unidas por enlaces alternos -1, 3 y -1, 4. Dependiendo del grado de sulfatacion, de las posiciones de los grupos sulfato y de la presencia de grupos de anhidrogalactosa se distinguen varios tipos de carragenano, todos incluidos en el ambito de la presente invencion. El glucomanano es un polisacarido soluble en agua de origen natural. La estructura quimica de este compuesto consiste en una cadena polimerica lineal con una pequena proporcion de ramificaciones. En concreto, esta formado por unidades de D-manosa y D-glucosa unidas por enlaces -1, 4 en una proporcion de 1.6:1, respectivamente. En una realizacion particular de la invencion, el glucomanano empleado es un derivado de glucomanano con carga negativa seleccionado entre los derivados fosforilados, carboximetil y dicarboxi- glucomananos. La goma gelano es un polisacarido soluble en agua de origen natural. La estructura quimica de este compuesto consiste en una cadena polimerica formada por unidades de a-L-ramnosio, p-Dacido glucuronico y dos unidades de p-D-glucosa. El poKmero puede encontrarse en forma parcialmente acetilada. Dependiendo de su grado de acetilacion, la goma gelano proporciona geles con propiedades mecanicas distintas. En el contexto de la presente invencion, el termino "goma gelano" incluye todos sus diferentes derivados, asi como combinaciones de los mismos. Sin querer estar limitado por la teoria, pensamos que las nanoparticulas de la invencion son estructuras solidas homogeneas en las que los miRNAs son adsorbidos. Esto es contrario a los sistemas utilizados para transportas miRNAs que se han venido utilizando hasta ahora. Como ya se ha mencionado arriba, los que se estan utilizando ahora para la realization de ensayos clinicos de miRNAs utilizan liposomas o vesiculas, es decir, estructuras de bicapa lipidica que encierran en su interior una fase acuosa. Los miRNAs quedan unidos a la estructura solida que forman los esteres de sorbitol y la sustancia cargada positivamente. El tamano medio de las nanoparticulas de la invencion es de entre 1 y 999 nanometros. Y pueden tener un potencial negativo o positivo, dependiendo de los componentes anadidos, por ejemplo, si comprenden o no una sustancia cargada negativamente, o de la concentration del o de los miRNA (s) anadido (s). De acuerdo con una realizacion preferida, la nanoparticula de la invencion tienen un potencial positivo comprendido entre +1 y +100 mV. De acuerdo con otra realizacion preferida, la nanoparticula de la invencion tienen un potencial negativo comprendido entre -25 y -40 mV. Las nanoparticulas de la invencion pueden incluir otras sustancias auxiliares, por ejemplo, un derivado de oxido de etileno, un compuesto en el que se repite una unidad -CH2CH2O-. Dicho derivado de oxido de etileno puede ser un compuesto de formula R16O[CH2-CH2-O]f-C (H) (R17) (R18) , en donde R17 es un grupo carbonilo o hidrogeno; R18 es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, de entre 2 a 24 atomos de carbono; R16 es hidrogeno o un grupo alquilo de entre 1 a 6 atomos de carbono; f es un valor de entre 1 y 100, por ejemplo, entre 1 y 50, o entre 1 y 24. Ejemplos de derivados de oxido de etileno, sin limitarse a estos, son polietilenglicol dodecil eter (Brij 30) , polietilenglicol hexadecil eter (Brij 56) , polietilenglicol 2-octadecil eter (Brij 72) , polietilenglicol 8-octadecil eter (Brij 78) , polietilenglicol 8-estearato (Myrj 45) , 2-hidroxietil octadecanoato (Myrj 52) , monoestearato de etilen glicol. Los derivados de oxido de etileno se pueden incorporar en proporciones que varian entre el 0, 1% y el 20% en peso con respecto al peso total de la nanoparticula. Dependiendo de las aplicaciones, las proporciones pueden variar y ser de, por ejemplo, entre el 0, 1% y el 15% o entre el 5% y el 15% o entre el 7 y el 13% en peso, con respecto al peso total de la nanoparticula. Aplicaciones y miRNAs El otro componente esencial de las nanoparticulas de la invencion es un miRNA o una mezcla de miRNAs, los cuales se suelen encontrar en proporciones por debajo del 25% en peso con respecto al peso total de la nanoparticula. La proportion en la que se encuentran en cada caso puede ajustarse y puede ser, por ejemplo de entre 0, 01 y 10% o entre 0, 2% y 3% en peso con respecto al peso total de la nanoparticula. Los miRNAs que se utilizan en las nanoparticulas de la invencion son moleculas de RNA que tipicamente comprenden entre 5 y 30 bases o entre 15 y 25 bases. Los miRNAs tienen multiples aplicaciones, y por tanto tambien las nanoparticulas de la invencion, por ejemplo, en el campo farmaceutico, cosmetico o de la nutrition. Asi, por ejemplo, se estudia en la actualidad la aplicacion terapeutica de diversos miRNAs en campos como el cancer (miRNA-20a, miR-29, miR-652 miR-34a, miR-16) , la diabetes o las enfermedades neurodegenerativas. Uno de los campos en los que mas se ha desarrollado el uso de los miRNAs es el del cancer. Por tanto, una realizacion preferida son las nanoparticulas de la invencion para su uso en el tratamiento de un cancer que se selecciona del grupo que consiste en colorectal, mesotelioma pleural maligno, de higado, pancreas, colon y las metastasis hepatica y de pulmon. El termino "tratamiento" o "tratar" en el presente documento significa administrar las nanoparticulas de la invencion para prevenir, reducir o eliminar uno o mas de los sintomas o causas o efectos (metastasis) de una enfermedad o condition. Tambien abarca la prevention, reduction o elimination de las secuelas de dicha enfermedad o condicion, o de los efectos secundarios o adversos provocados por otra medicacion utilizada. Tambien abarca la administration para mantener la salud en sujetos en riesgo de padecer dicha enfermedad. El termino "reducir" se entiende como cualquier mejora en la situation del paciente, bien medido por parametros subjetivos (por ejemplo, perception del paciente) u objetivos (medicion de parametros fisiologicos, bioquimicos, histopatologicos, microbiologicos-analiticos). Por ejemplo, las nanoparticulas de la invencion para su uso en el tratamiento de la metastasis de higado es una realizacion de la invencion, y se ha podido comprobar que permiten reducir o eliminar la metastasis y los efectos dicha metatesis de higado que acompana muchas veces al cancer colorectal, lo cual tambien constituye una realizacion de la invencion. En una realizacion las nanoparticulas de la invencion comprenden miR-20a, miR-29, miR-652 o mezclas de las mismas, preferiblemente miRNA-20a, para su uso en el tratamiento del cancer colorectal y/o su metastasis de higado asociado. Otro aspecto de la invencion es un metodo para el tratamiento de un individuo en necesidad de tratamiento que comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de nanoparticulas de la invencion. En el sentido utilizado en esta description "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de principio activo calculada para producir el efecto deseado y estara determinada generalmente, entre otros motivos, por las propias caracteristicas del principio activo utilizado y el efecto terapeutico que va a obtenerse. En una realizacion particular, la dosis de principio activo administrada a un sujeto para el tratamiento o la profilaxis de los estados mencionados anteriormente esta en el intervalo de 10-10 a 1010 mg/kg de peso corporal, normalmente entre 10-3 y 103 mg/kg o entre 10-2 y 50 mg/Kg de peso corporal. Por tanto, las nanoparticulas de la invencion pueden formar composiciones farmaceuticas junto con un excipiente farmaceuticamente aceptable. De hecho, se prefiere que todos los componentes sean farmaceuticamente aceptables. El termino "farmaceuticamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que son fisiologicamente tolerables y no producen normalmente una reaccion no deseada alergica o similar, tal como molestias gastricas, mareos y similares, cuando se administra a un ser humano. Preferiblemente, tal como se utiliza en el presente documento, el termino "farmaceuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o de un estado o enumerado en la Farmacopea de los EE.UU. u otra farmacopea reconocida generalmente para su uso en animales y mas particularmente en seres humanos. El termino "excipiente" se refiere a un diluyente, adyuvante, o vehiculo con el que se administran las nanoparticulas de la invencion. Son sustancias que, por ejemplo, se anaden a los principios activos o a sus asociaciones para servirles de vehiculo, posibilitar su preparacion y estabilidad, modificar sus propiedades organolepticas o determinar las propiedades fisicoquimicas del medicamento y su biodisponibilidad. Tales vehiculos farmaceuticos pueden ser liquidos esteriles, tales como agua o aceites, incluyendo los de origen petrolifero, animal, vegetal o sintetico, tales como aceite de cacahuete aceite de soja, aceite mineral, aceite de sesamo y similares. Se emplean preferiblemente agua o soluciones salinas de disolucion acuosa y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerol como vehiculos, particularmente para disoluciones inyectables. Se describen vehiculos farmaceuticos adecuados en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin. La composicion farmaceutica o medicamento puede hallarse en cualquier forma adecuada para su administracion a humanos y/o animales, preferentemente humanos, incluyendo bebes, ninos y adultos y puede prepararse por procedimientos estandar conocidos por los expertos en la materia. El medicamento puede prepararse por procedimientos estandar conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, reflejado en "Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms, segunda edicion, Aulton, M.E. (ed.) Churchill Livingstone, Edinburgo (2002) ; "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", segunda edicion, Swarbrick, J. y Boylan J.C. (eds.) , Marcel Dekker, Inc. Nueva York (2002) ; "Modern Pharmaceutics", cuarta edicion, Banker G.S. y Rhodes C.T. (eds.) Marcel Dekker, Inc. Nueva York 2002 y "The Theor y and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L., Lieberman H. y Kanig J. (eds.) , Lea & Febiger, Filadelfia (1986). Las descripciones respectivas se hallan incorporadas en este documento por referencia y forman parte de la descripcion. La composicion del medicamento puede variar dependiendo de la via de administracion. Ejemplos ilustrativos no limitantes de dichas formas farmaceuticas de administracion de la composicion farmaceutica de la invencion incluyen formulaciones orales o bucales (liquidas, disolucion, suspension, emulsion, gel, pasta, polvo, liofilizado oral, comprimidos, capsulas, pildoras, emulsiones) ; formulaciones sublinguales; formulaciones oftalmicas; formulaciones para el oido (oticas) ; formulaciones topicas; formulaciones nasales; formulaciones rectales; formulaciones vaginales; formulaciones intrauterinas; formulaciones para inhalacion o pulmonares; formulaciones parenterales, por ejemplo, formulacion inyectables, por ejemplo, para inyecciones intravenosas o para inyecciones subcutaneas. Procedimiento de preparacion Otra de las ventajas de la presente invencion es la facilidad con la que se preparan las nanoparticulas, procedimiento que no requiere inyeccion u homogeneizacion. En terminos generales el procedimiento comprende (i) la etapa de anadir una solucion organica que comprende un disolvente organico y un ester de sorbitan sobre una solucion acuosa; (ii) la etapa de evaporar el disolvente y el agua; y (iii) una etapa opcional de incubacion. La sustancia cargada positivamente puede incorporarse a la solucion organica o a la solucion acuosa. Por otro lado, el miRNA (o los miRNAs) se incorpora (n) , bien durante la etapa (i) como parte de la solucion acuosa, bien en la etapa de incubacion (iii) , o bien en ambas etapas (i) y (iii). En caso de que no se incorpore ningun miRNa durante la etapa (i) , es necesario proceder a la incubacion (etapa (iii) ) para incorporar el miRNAs (o los miRNAs). Asi, una alternativa es un procedimiento que comprende (i) la etapa de anadir una solucion que comprende un disolvente organico, un ester de sorbitan y una sustancia cargada positivamente sobre una solucion acuosa que comprende un miRNA; y (ii) la etapa de evaporar el disolvente y el agua. Otra alternativa comprende (i) la etapa de anadir una solucion que comprende un disolvente organico, un ester de sorbitan y una sustancia cargada positivamente sobre una solucion acuosa; (ii) la etapa de evaporar el disolvente y el agua; y (iii) la etapa de incubar la nanoparticula resultante de la etapa (ii) en presencia de un miRNA. Procedimientos adecuados se describen, por ejemplo, en WO2013/068625. A continuacion se hace una descripcion detallada que se complementara con los ejemplos. La adicion de la fase organica se realiza preferiblemente bajo agitacion de la fase acuosa. Los componentes que adicionalmente puede comprender el sistema, como por ejemplo una sustancia cargada negativamente, pueden anadirse a la fase organica o a la fase acuosa, dependiendo de las caracteristicas de la sustancia que se incorpore al sistema. Asi, en una realizacion particular, la disolucion acuosa ademas comprende una sustancia cargada negativamente. Alternativamente, los componentes adicionales pueden incorporarse en una etapa posterior, por ejemplo, la etapa (iii) de incubacion de la dispersion de nanoparticulas formadas con una disolucion que comprende alguna de estas sustancias. Alternativamente, es posible obtener nanoparticulas pegiladas o modificadas con derivados de oxido de etileno. Estas nanoparticulas pegiladas o modificadas con derivados de oxido de etileno se pueden preparar en una unica etapa y ademas tiene la ventaja de que no es necesario ninguna reaccion quimica a fin de anclar las cadenas de oxido de etileno a la superficie de las nanoparticulas. Asi, en otra realizacion particular la fase organica comprende ademas un derivado de oxido de etileno, por ejemplo, uno de formula R16O[CH2-CH2-O]f- C (H) (R17) (R18) como los descritos mas arriba. Para la preparacion de las nanoparticulas de la invencion normalmente es preferible que el disolvente de la fase organica sea un solvente hidromiscible, por ejemplo, un alcohol alifatico, tal como el etanol, facil de evaporar, mas inocuo y estable frente a los componentes de las nanoparticulas. Las concentraciones de los diferentes componentes no es critica. Por ejemplo, el ester de sorbitan se disuelve en la fase organica en una concentracion que puede ser de entre 0, 1 y 10 mg/ml, o entre 2 y 7 mg/ml. Por otro lado, las sustancia cargada positivamente puede estar en una concentracion de entre 0, 01 y 5, 0 mg/mL, por ejemplo, entre 0, 1 y 2, 0 mg/mL preferiblemente entre 0, 2 y 0, 5 mg/mL. La sustancia cargada negativamente puede estar en una concentracion de entre 0, 01 y 5, 0 mg/mL, por ejemplo, entre 0, 05 y 2, 0 mg/mL preferiblemente entre 0, 1 y 0, 3 mg/mL. La mezcla de las fases acuosas y organica puede hacerse a temperatura ambiente o bien calentando una o ambas fases. Se ha comprobado que las nanoparticulas de la invencion aguantan sin degradacion la liofilizacion y otros procesos de deshidratacion. Por tanto, el procedimiento puede comprender una etapa adicional de deshidratacion total o parcial (liofilizacion o desecacion, respectivamente). De este modo es posible preservarlas durante su almacenamiento para que conserven sus caracteristicas iniciales y se reduzcan los volumenes de producto que van a manipularse. El proceso de liofilizacion o desecacion conduce, respectivamente, a un producto deshidratado total o parcialmente. En caso deshidratacion, el procedimiento comprende una etapa adicional en la que se regeneran las nanoparticulas deshidratadas parcialmente o liofilizadas. De este modo es posible deshidratar las nanoparticulas para obtener un producto mas estable durante el almacenamiento y posteriormente regenerar o recuperar las nanoparticulas mediante un proceso de re-suspension en un medio acuoso. De este modo, un ultimo aspecto de la invencion se dirige a nanoparticulas obtenibles como se describio anteriormente. Los componentes descritos arriba se pueden combinar para que en cada caso la nanoparticula de la invencion que resulta se adapte a la situacion concreta, y la presente invencion abarca distintas combinaciones de esteres de sorbitan, sustancias cargadas positivamente, miRNAs, asi como sustancias cargadas negativamente y otros componentes opcionales en caso de ser usados. Por ejemplo, una realizacion de la presente invencion es una nanoparticula que comprende (i) uno o mas miRNAs (por ejemplo, miR-20a, miR-29, miR-652 o mezclas de los mismos) ; (ii) un ester de sorbitan de formula I, tal y como se ha definido anteriormente; (iii) una sustancia cargada positivamente de formula (R10) p (R11) (R12) NR9, tal y como se ha descrito mas arriba; y (iv) un polisacarido cargado negativamente. En otra realizacion, la presente invencion comprende (i) uno o mas miRNAs (por ejemplo, miR-20a, miR-29, miR-652 o mezclas de los mismos) ; (ii) un ester de sorbitan de formula I, tal y como se ha definido anteriormente; (iii) una sustancia cargada positivamente que se selecciona del grupo que consiste en CTAB, BZC, oleilamina y mezclas de las mismas; y (iv) un polisacarido cargado negativamente. Otra realizacion de la presente invencion es una nanoparticula que comprende (i) uno o mas miRNAs; (ii) un ester de sorbitan de formula I, tal y como se ha definido anteriormente; (iii) una sustancia cargada positivamente de formula (R10) p (R11) (R12) NR9, tal y como se ha descrito mas arriba; y (iv) un polisacarido cargado negativamente en donde al menos uno de sus monomeros comprende un grupo -COOH o -SO3H. Otra realizacion de la presente invencion es una nanoparticula que comprende (i) uno o mas miRNAs; (ii) un ester de sorbitan; (iii) una sustancia cargada positivamente; y (iv) un polisacarido cargado positivamente en donde al menos uno de sus monomeros comprende un grupo -COOH o -SO3H. Otra realizacion de la presente invencion es una nanoparticula que comprende (i) uno o mas miRNAs; (ii) un ester de sorbitan de formula I, tal y como se ha definido anteriormente; (iii) una sustancia cargada positivamente de formula (R10) p (R11) (R12) NR9, tal y como se ha descrito mas arriba; y (iv) un polisacarido cargado negativamente. Las anteriores combinaciones y otras que no se describen explicitamente forman tambien parte del ambito de proteccion. Hay que tener en cuenta que, ademas del miRNA, las nanoparticulas de la invencion pueden comprender otros componentes como, por ejemplo, otros principios activos de interes, para lo cual bastaria con anadirlos, a la solucion organica o a la solucion acuosa o a ambas durante la preparacion de la nanoparticula. Tambien seria posible anadirlas durante la etapa adicional (iii) de incubacion. EJEMPLOS Para la descripcion de algunos de los siguientes ejemplos se hace referencia a resultados obtenidos mediante las siguientes tecnicas: El tamano de las nanoparticulas se determino mediante la tecnica de espectroscopia de correlation fotonica (PCS) y usando un Zeta Sizer (Zeta Sizer, Nano Series, Nano-ZS, Malvern Instruments, R.U.) , obteniendo el 5 tamano medio de la poblacion y el indice de polidispersion del mismo. El procedimiento comprende diluir las muestras en agua Milli-Q a una proporcion 1:19. Cada analisis se llevo a cabo a 25°C con un angulo de deteccion de 173°. El potencial zeta de las nanoparticulas se detecto mediante la tecnica de anemometria de dispersion de laser (LDA) usando un Zeta Sizer (Zeta Sizer, Nano series, Nano-ZS, Malvern Instruments, R.U.). El procedimiento comprende diluir las muestras en solucion de KCl milimolar. La eficacia de la asociacion de los miRNAs con las nanoparticulas se determino mediante la tecnica de electroforesis en gel de agarosa. El procedimiento comprende preparar un gel de agarosa al 2% en tampon TAE (Tris-Acetato-EDTA, Tris 40 mM, acido acetico al 1%, EDTA 1 mM) , pH 8 con SYBR®. Como sustancia de carga se uso tincion de gel de acidos nucleicos de oro y glicerol. Se aplico una diferencia de potencial de 25 mV durante 30 minutos y se uso miRNA libre como control. Tal y como se usan en los siguientes ejemplos, se adquirieron los siguientes polimeros de diferentes establecimientos comerciales: acido hialuronico (Bioiberica, Espana) , sulfato de condroitina (Calbiochem, EE.UU.). El Span® 80 y la oleilamina se adquirieron de Sigma (Espana). Los diferentes miRNAs usados se adquirieron de Exiqon (Dinamarca). Los demas productos indicados en los ejemplos a continuacion se adquirieron de Sigma (Espana). Ejemplo 1: Prueba de concepto In vivo del efecto terapeutico en terminos de regulacion clinica de las metastasis hepaticas proporcionadas Preparacion de nanoparticulas Para la elaboration de las nanoparticulas, se preparo una solucion de monooleato de sorbitan (Span® 80, SP80) y oleilamina (OA) en 3 ml de etanol (fase organica) a una concentration de 6, 6 y 0, 33 mg/ml respectivamente. Despues, esta fase organica se anadio a 6 ml de una fase acuosa agitada que contenia sulfato de condroitina (CS) a una concentracion de 0, 125 mg/ml, dando lugar de este modo a la formation espontanea de NPs. El etanol se retiro finalmente a presion reducida en un evaporador rotatorio. El miRNA se incluyo en la fase acuosa a una concentracion de 8, 33 |jg/ml durante la elaboracion de las nanoparticulas. Para este proposito se selecciono miR-20a. Estas proporciones corresponden a porcentajes en peso con respecto al peso total de la nanoparticula de 91, 67% de SP80, 4, 63% de OA, 3, 47% de CS y 0, 23% de miR-20a. Caracterizacion de las nanoparticulas Se midio el tamano y potencial zeta de las nanoparticulas mediante espectroscopia de correlation fotonica (photon correlation spectroscopy) y anometria Doppler laser (laser Doppler anemometr y ) , respectivamente. Formulation tamano (nm) Pdl Z, Potencial SP80-OA-CS 115, 9 ± 15, 6 0, 073 - 37, 5 ± 1, 5 SP80-OA-CS-miR20 (50 pg/ml miR-20a) 144, 1± 1, 7 0, 062 - 31, 9 ± 2, 1 Tabla 1. Caracteristicas fisico-quimicas de las nanoparticulas de la invention Eficiencia de la asociacion entre el miRNA y la nanoparticula La eficiencia de la carga del microRNA a las nanoparticulas se confirmo mediante la tecnica de electroforesis en gel de agarosa, tal como se ilustra en la Figura 1. Manejo de animales: Todos los experimentos descritos en este trabajo se han llevado a cabo de acuerdo con las leyes espanolas y europeas relativas al cuidado de animales para experimentation. La manipulation de animales y los metodos experimentales de nuestro laboratorio se han analizado y aprobado por el Comite de Experimentacion Animal de la Universidad del Pais Vasco, Espana. Se llevaron a cabo todos los esfuerzos para minimizar el numero de animales empleados y su sufrimiento. Se obtuvieron ratones C57 BL/6NCrl (hembras, 8 semanas de edad) a traves de Charles River Laboratories Espana, S.A. Se alojo a los ratones en la Unidad de Recursos Biologicos de la Universidad del Pais Vasco y se los mantuvo en un ambiente de temperatura controlada (21 ± 1 °C) , humedad relativa del 55 ± 5%, ciclo de luz/oscuridad de 08h00-20h00 y se les suministro alimento para raton convencional y agua ad libitum. Modelo de metastasis hepatica y evaluacion clinica: Se desarrollo un modelo de metastasis hepatica inyectando en los ratones una linea celular de cancer colorrectal murino c26 (200.000 celulas/animal). Se anestesio a los animales con isofluorano (5% y 1, 5% de mantenimiento) y se inyectaron las celulas en el bazo. Despues de la intervention se suturaron las incisiones. Se trato a los animales en el dia 3 despues de la inoculation del tumor y posteriormente cada 3 dias hasta el dia 21 con una dosis total de 25 pg de miRNA por animal. Los ratones se separaron en 5 grupos diferentes dependiendo del tratamiento. El grupo 1 se trato con placebo (glucosa) ; el grupo 2, segun la invencion, se trato con nanoparticulas de SP80-OA-CS asociadas con miR-20a con un marcador fluorescente (6-carboxifluorescema) (FAM) ; el grupo 3 se trato con miR-20a libre o desnudo (sin ningun vetnculo espedfico) ; el grupo 4 se trato con nanoparticulas de SP80-OA-CS asociadas con un miRControl (este miR no ataca a ningun mRNA) ; el grupo 5 se trato con las nanoparticulas SP80-OA-CS en blanco (sin mRNA asociado). En el dia 21 despues de la inoculacion se sacrifico a los animales y se observaron los higados y se procesaron posteriormente para analisis histologico. Histologia: Despues de la dislocacion cervical se extirparon rapidamente los Idgados y se fijaron en paraformaldehido (PFA al 4%) en PBS, durante toda la noche a 4°C. Los higados fijados se procesaron para su inclusion en parafina. Se montaron secciones seriadas de 10 pm de grosor en cinco series paralelas y se procesaron para hematoxilina- eosina. Se capturaron imagenes microscopicas en un microscopio Zeiss. Algunas secciones de higado se observaron 48 horas despues de la ultima inyeccion. Las secciones se incubaron con marcador de receptor anti-manosa y anticuerpo Alexa 593 anti-raton. El marcador verde del miR- 20a (FAM) se observo dentro de las celulas endoteliales marcadas en rojo, lo que confirma el ataque endotelial o la distribucion especifica a las celulas endoteliales sinusoides que proporcionan las nanoparticulas al miR-20a. Despues de la evaluation macroscopica de los higados, se confirmo el efecto terapeutico en terminos de regulation cKnica de las metastasis hepaticas en el grupo de animales tratados con SP80-OA-CS asociadas con miR-20a (Figura 2). Las secciones de los higados de la Figura 2 se tineron con hematoxilina-eosina y se cuantifico el area ocupada por el tumor bajo el microscopio. Los diferentes grupos se relacionaron con el grupo de control (tratado con glucosa como placebo) usando del test-T. Las diferencias estadisticamente significativas (p < 0, 05) se indicaron con un *. Asimismo, se compararon el grupo tratado con nanoparticulas de SP80-OA-CS asociadas con miR-20a y con nanoparticulas de SP80-OA-CS en blanco (sin mRNA asociado) y la diferencia estadisticamente significativa (p < 0, 05) se indico con un +. Tal como puede apreciarse en la Figura 3, el area ocupada por el tumor fue sorprendentemente mas pequena en los ratones tratados con nanoparticulas de SP80-OA-CS asociadas con miR-20a (segun la invention) que en ratones tratados solo con miR-20a. Esto confirma una mejora imposible de anticipar a priori de las nanoparticulas segun la invencion en la vehiculizacion de miRNAs in vivo. Mas aun, resulta sorprendente el efecto terapeutico proporcionado por estas nanoparticulas en terminos de regulacion clinica de metastasis hepaticas. Ejemplo 2: Liofilizacion Las nanoparticulas desarrolladas se evaluaron con exito respecto de su capacidad para mantener la asociacion al miRNA despues de un proceso de liofilizacion.

Publications:
ES2636646 (06/10/2017) - A1 Solicitud de patente con informe sobre el estado de la técnica
ES2636646 (03/08/2018) - B1 Patente de invención

Events:
On the date 05/04/2016 3101P_Registro Instancia Solicitud took place
On the date 05/04/2016 Admisión a Trámite took place
On the date 05/04/2016 1001P_Comunicación Admisión a Trámite took place
On the date 29/06/2016 Suspenso en Examen Formal y Técnico took place
On the date 05/07/2016 Publicación Suspenso en Examen Formal y Técnico took place
On the date 05/09/2016 3007_Registro Contestación al Suspenso Examen Formal y Técnico took place
On the date 08/11/2016 Continuación del Procedimiento took place
On the date 15/11/2016 Publicación Continuación del Procedimiento e Inicio IET took place
On the date 01/12/2016 Informe Estado de la Tecnica took place
On the date 02/12/2016 1109P_Comunicación Traslado del IET took place
On the date 06/10/2017 Publicación Solicitud con IET (BOPI) took place
On the date 06/10/2017 Publicación Folleto Solicitud con IET (A1) took place
On the date 23/01/2018 Reanudación Procedimiento General de Concesión took place
On the date 29/01/2018 Publicación Reanudación Procedimiento General de Concesión took place
On the date 23/04/2018 Publicación Traslado Observaciones del IET took place
On the date 27/07/2018 Sin Modificación de Reivindicaciones took place
On the date 27/07/2018 Concesión took place
On the date 27/07/2018 1203P_Notificación Concesión por Procedimiento General de Concesión took place
On the date 27/07/2018 Entrega Título Patente took place
On the date 03/08/2018 Publicación Concesión Patente Art 37 3 took place
On the date 03/08/2018 Publicación Folleto Concesión took place


Information on the registration of national patent by NUEVOS VEHÍCULOS PARA LA TRANSFECCIÓN DE miRNAs with the number P201630417

The registration of national patent by NUEVOS VEHÍCULOS PARA LA TRANSFECCIÓN DE miRNAs with the number P201630417 was requested on the 05/04/2016. It is a record in Spain so this record does not offer protection in the rest of the countries. The registration NUEVOS VEHÍCULOS PARA LA TRANSFECCIÓN DE miRNAs with the number P201630417 was requested by UNIVERSIDADE DE SANTIAGO DE COMPOSTELA through the services of the Juan Pedro Vallejo López.

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